伴臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙的帕金森病患者的臨床表型分析

吳 麗， 和 青， 趙 蕾， 姜春燕， 陳 偉， 董幼镕， 劉建仁

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 上海 200011

快速眼動期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)是帕金森病(Parkinson disease, PD)患者常見的非運動癥狀之一，與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關。RBD不僅可先于運動癥狀而出現(xiàn)，也可出現(xiàn)在運動障礙期，影響PD患者的生活質(zhì)量。臨床流行病學研究[1-12]發(fā)現(xiàn)，14.6%～61.2%的PD患者存在RBD。伴有RBD的PD患者常具有特殊的臨床表型，然而國內(nèi)相關研究較少。因此，本研究擬通過詳細的神經(jīng)心理學評估，調(diào)查110例PD患者臨床可疑RBD(clinical possible RBD，cpRBD)的發(fā)生率及其對患者主要運動癥狀、其他非運動癥狀及主要運動并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2017年1月至2018年6月在上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病專病門診就診的110例PD患者。PD由長期從事運動障礙病診治的專科醫(yī)師根據(jù)2015年國際運動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society, MDS)[13]及2016年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組制訂的標準[14]確診。本研究通過上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 評估指標

1.2.1 人口統(tǒng)計學資料 收集患者年齡、性別、文化程度、發(fā)病年齡、病程、家族史、近1個月用藥情況等基本資料，并計算每日左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose, LED)[15]。

1.2.2 運動癥狀評估 采用Hoehn-Yahr (H-Y)分期及統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分(UPDRS-Ⅲ)反映患者的運動功能，“開”期評定。UPDRS-Ⅲ中22～26項目的左右側(cè)總分相差2分及以上可確定主要受累側(cè)。震顫均分(項目20～21的總分/4)/少動-強直均分(項目22～27及31的總分/15)>1.0為震顫主型；震顫均分/少動-強直均分<0.8為少動-強直型；0.8≤震顫均分/少動-強直均分≤1.0為混合型[16]。應用凍結(jié)步態(tài)問卷(FOG-Q)評估患者的凍結(jié)步態(tài)情況。

1.2.3 非運動癥狀評估 采用帕金森病非運動癥狀問卷篩查量表(non-motor symptoms questionnaire, NMSQ)[17]、帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表(SCOPA-AUT)[18]、16項嗅覺氣味識別能力檢測(SS-16)[19]、RBD篩查量表(RBDSQ)[20]、17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[21]、簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、蒙特利爾認知評估基礎量表中文版(MoCA-B)[22]評估患者的自主神經(jīng)功能、嗅覺、抑郁狀態(tài)及認知情況。其中，SS-16<8.3分，為存在嗅覺減退[23]；RBDSQ>5分，為存在cpRBD[20]；HAMD-17≥8分，為存在抑郁癥狀[21]。慢性便秘的診斷依據(jù)羅馬Ⅲ標準[24]。根據(jù)患者是否存在cpRBD，將110例患者分為伴cpRBD組和不伴cpRBD組。

1.2.4 主要運動并發(fā)癥 結(jié)合UPDRS量表評分和患者的臨床表現(xiàn)，由運動障礙病專科醫(yī)師判斷患者是否存在主要運動并發(fā)癥，包括劑末現(xiàn)象及異動癥。

2 結(jié) 果

2.1 人口學特征 110例PD患者中，101例H-Y分期為1～2.5，占91.8%；27例(24.5%)為首診PD，未用藥；40例(36.4%)患者伴發(fā)cpRBD，其中30例(75%)患者cpRBD癥狀先于運動癥狀出現(xiàn)。結(jié)果(表1)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組男性比例更高(77.5%vs52.9%，P=0.014)；兩組間年齡、起病年齡、病程、運動障礙病家族史及受教育程度差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 兩組患者運動癥狀及并發(fā)癥比較 結(jié)果(表2)表明：兩組患者運動癥狀的嚴重程度(H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分)、運動亞型以及主要運動并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

表1 伴及不伴cpRBD的PD患者人口學特征的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森病；LED:左旋多巴等效劑量

表2 伴及不伴cpRBD的PD患者運動癥狀表型的比較

cpRBD: 臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森病；FOG：凍結(jié)步態(tài)篩查量表

2.3 兩組患者非運動癥狀比較 結(jié)果(表3)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組患者NMSQ評分及SCOPA-AUT評分更高，嗅覺減退、抑郁癥狀及慢性便秘患者比例更高(P<0.05)。兩組患者總體認知功能(MMSE、MoCA-B評分)差異無統(tǒng)計學意義。

表3 伴及不伴cpRBD的PD患者非運動癥狀表型的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森病；NMSQ：非運動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表; HAMD-17：17項漢密爾頓抑郁量表；MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查表; MoCA-B：蒙特利爾認知評估基礎量表中文版

2.4 多因素分析結(jié)果 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，伴cpRBD作為因變量，進行二元logistic回歸分析，結(jié)果(表4)顯示：男性[OR=3.541, 95%置信區(qū)間(CI) 1.269～9.877,P=0.016]、抑郁癥狀(OR=5.365, 95%CI 1.161～11.470,P=0.027)、高SCOPA-AUT評分(OR=1.098, 95%CI 1.005～1.200,P=0.038)為PD患者伴cpRBD的獨立相關因素。

表4 PD患者伴cpRBD的獨立相關因素分析

PD：帕金森病； cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; NMSQ：非運動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表; HAMD-17：17項漢密爾頓抑郁量表

3 討 論

對于PD患者，非運動癥狀較運動癥狀對患者生活質(zhì)量的影響更大，因此，近年來越來越受到關注[25]。本研究共納入110例經(jīng)神經(jīng)心理學評估的PD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約36%的患者存在cpRBD，伴cpRBD者男性更多見、非運動癥狀受累更嚴重，其中男性、抑郁癥狀及自主神經(jīng)功能受累為PD患者伴cpRBD的獨立相關因素，而運動癥狀嚴重程度及運動亞型與患者是否伴發(fā)cpRBD無關。

有關PD患者中RBD發(fā)生率的調(diào)查結(jié)果異質(zhì)性較大(14.6%～61.2%，表5)，可能與入組對象、樣本量、研究方法及評估手段等因素有關，其中可能以RBD的評估方法影響最大。RBD的評估工具包括睡眠障礙國際分類修訂版(ICSDR)、快速眼動期睡眠行為障礙量表(RBDSQ)、多導睡眠監(jiān)測(PSG)。其中，PSG監(jiān)測最客觀、準確，但其不適用于大樣本的流行病學調(diào)查。RBDSQ操作簡便，且靈敏度在90%以上(與金標準PSG相比)，目前應用較為廣泛[26]。本研究中，cpRBD的發(fā)生率(36.4%)與大部分基于RBDSQ的調(diào)查結(jié)果[1-12]相符合。

表5 近10年PD患者cpRBD的發(fā)生率及臨床特征相關文獻

PD：帕金森病； cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; LED：左旋多巴等效劑量；ICSD-R:睡眠障礙國際分類修訂版； RBDSQ：快速眼動期睡眠行為障礙量表；PSG:多導睡眠監(jiān)測

多項研究提示，PD伴cpRBD患者的自主神經(jīng)功能受累更嚴重。Braak分期提示特發(fā)性PD最早起源于迷走神經(jīng)背核及下位腦干，其功能障礙可導致RBD及自主神經(jīng)功能障礙[27]。Sorensen等[28]基于睡眠及心電監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，RBD及PD患者均存在覺醒及腿動誘發(fā)的心率變異性的減少，其中以PD伴RBD患者更明顯，提示PD伴RBD患者自主神經(jīng)功能受累更嚴重。心肌影像學研究[29]發(fā)現(xiàn)，與不伴RBD的PD患者相比，伴RBD的PD患者心臟間位碘代芐胍(MIBG)攝取率的下降更明顯，提示RBD患者存在心臟交感神經(jīng)功能減退。上述研究提示，伴RBD的PD患者自主神經(jīng)功能受累可能與α-突觸核蛋白異常沉積有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴cpRBD的PD患者抑郁癥狀更為多見，與多項研究[8-9,12]結(jié)果相一致，提示PD患者RBD與抑郁關系密切。其可能的原因為：(1)兩者均為下位腦干受累的表現(xiàn)[27]；(2)神經(jīng)黑色素顯像研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性RBD與PD伴發(fā)RBD患者藍斑/藍斑下區(qū)復合體的信號強度均下降，而此區(qū)域是五羥色胺能神經(jīng)元胞體聚集的部位，其功能障礙可導致抑郁癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD伴cpRBD患者以男性更多見，與研究[1-2,12]報道相一致。但亦有研究[3-11]未發(fā)現(xiàn)該類疾病明顯的性別差異。因此，兩者的相關性有待進一步確認。有研究[4,10]發(fā)現(xiàn)，PD伴RBD的患者更易出現(xiàn)癡呆、幻覺等神經(jīng)精神癥狀，而本研究沒有相關發(fā)現(xiàn)，可能與入組對象(24.5%的患者為首診、未用藥，91.8%的患者為早期PD，H-Y分期為1～2.5期)有關，因此，RBD與癡呆、幻覺等的關系仍有待進一步的隨訪研究證實。

綜上所述，本研究為橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)伴cpRBD的PD患者以男性居多，抑郁癥狀及自主神經(jīng)功能受累更嚴重，為進一步調(diào)查RBD對PD疾病的預測作用提供了參考。本研究的不足之處在于：(1)RBD的診斷基于RBDSQ，而非PSG；(2)單中心數(shù)據(jù)，樣本量偏小。今后將結(jié)合功能神經(jīng)影像及體液、電生理等生物標志物進一步探討RBD的發(fā)病機制及其在PD發(fā)生發(fā)展中的作用。