孕酮對發育期大腦的神經保護作用研究進展

劉貝貝，林曉婉，馬 麗 綜述 郭文治 審校

目前研究表明,孕酮在成年動物中不但具有子宮內膜保護等許多生殖功能，而且在中樞神經系統中也表現出多種神經保護功能[1]。 然而，這些多限于對成年動物的研究，對新生兒的研究較少。發育中的大腦容易受內外環境的影響，對孕酮非常敏感。文獻[2]報道在孕期及新生兒期使用孕酮會產生長遠的有益效果，如提高兒童認知水平等。妊娠期接受孕酮治療預防早產的女性越來越多，母乳喂養也可能會引起新生兒體內的孕酮水平發生變化，探究孕酮及其受體在神經發育中的潛在作用至關重要。現就近年來關于孕酮對嬰幼兒及胎兒期大腦的神經保護作用及其可能的機制進行綜述。

1 孕酮和受體分布

在生殖系統中，孕酮是由卵巢和胎盤分泌；在神經系統中，星型膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞也可分泌孕酮[3,4]。孕酮調節神經反應是由一系列相關孕酮受體(progesterone receptor,PR)介導的。這些PR包含經典的核受體PRA、PRB和剪接變體，7個跨膜結構域和孕酮受體膜組分蛋白1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)。這些PR誘導基因表達的經典調節，同時還可轉導起源于細胞膜上的信號引起級聯反應并最終激活相關轉錄因子。PR在整個大腦中廣泛表達，可以在每種神經細胞類型中檢測到，說明孕酮在調節神經功能方面具有廣泛的作用[5]。核受體是轉錄因子的家庭成員，在許多大腦區域，如杏仁核、海馬、皮質基底、前腦小腦和神經膠質細胞中均有核受體的存在，提示孕酮在基因表達調控、認知和記憶功能中發揮作用[4]。大量研究表明即使孕酮可能只作用于特定的細胞內受體，其代謝產物如3α，5α-四氫孕酮(3α，5α-tetrahydroprogesterone,3α，5α-THP)也可通過與大腦中一些神經遞質受體結合發揮神經保護作用[6]。

在發育期的動物中，孕酮受體在已知的具有生殖功能和神經內分泌功能的區域中表達，如前腹膜腦室周圍核、內側視前核、弓狀核和下丘腦的腹內側核[7]。在胎兒和新生兒發育過程中，PR在與認知行為相關的大腦區域中也有足夠的表達。PR的蛋白質和mRNA在圍產期皮層中的錐型細胞中以解剖學和發育上的特定方式表達，可以推測出孕酮對正常皮質的發育至關重要[8]。一般類固醇激素通過激活特定的可以作為轉錄因子的核受體而對相應的基因表達產生強大的影響，從而對靶組織細胞發揮作用。因此，通過在特定大腦區域中表達核PR，至少在很大程度上，解釋了發育中大腦對孕酮的敏感性。

2 對發育期大腦的神經保護作用

2.1 臨床神經保護作用

2.1.1 預防早產 對已被認為有較高早產風險的女性使用肌肉注射或陰道置入孕酮，與未使用孕酮治療的高危早產女性相比，在妊娠34周之前可以降低早產風險，并可以減少圍生期死亡和兒童期神經發育障礙的發生[9]。

母體在妊娠期接收孕酮治療對小兒認知能力具有重要的影響。既往有研究報道，圍產期暴露于孕酮的女孩，平均智商更高；母體在妊娠期接受了孕酮治療的兒童與對照相比，在1歲時能夠站立和行走的可能性更高，且在9～10歲時學習成績更好[2,10]。甚至有研究報道兒童的學習成績與母體在孕期接受孕酮的劑量呈正相關，其中孕期接受了8 g以上孕酮者的學習成績最佳[11]。

2.1.2 治療早產兒 在懷孕期間，與非妊娠狀態相比，母體血漿雌二醇和孕酮水平增加了100倍，胎兒也暴露于這些增加的激素水平下。分娩后，雌二醇和孕酮水平在1天內下降100倍。這是足月出生嬰兒的生理狀況，早產意味著在較早的發育階段從這些激素的胎盤供應中退出。因此，應用孕酮治療早產兒具有了一定的客觀條件[12]。

歐洲正在進行一項使用孕酮和雌二醇對早產兒進行替代治療的臨床試驗，初步的研究顯示，接受了激素治療的早產兒神經運動發育早于未接受治療者，顯示了激素治療的有益作用[13]。

有一項研究在極度低體重嬰兒出生后應用17β-雌二醇(17β-estradiol,17β-E2)和孕酮治療。5年后，隨診他們的神經發育情況。替代組和安慰劑組相比，總運動功能、麻痹、腦癱、痙攣和屈光不正的存在無統計學差異[14]。然而，17β-E2和孕酮替代治療時發現了顯著的時間與反應關系。每天治療可降低腦癱、痙攣和屈光不正的風險。因此，產后應用17β-E2和孕酮替代治療，可能具有改善出生時極度低體重嬰兒的神經發育的潛力。

2.2 動物實驗 對發育期大腦的保護作用在新生兒缺血缺氧性腦損傷(hypoxic brain injury,HI)模型中，孕酮顯示出發育期的神經保護作用，但這種保護作用具有性別差異。在新生大鼠單側頸總動脈結扎加低氧暴露誘發腦損傷后，立即給予孕酮，每天8 mg/kg，給藥5 d。在損傷后6周，評估病變大小、炎性因子、神經反射、運動和認知行為。結果顯示，與對照組相比，孕酮顯示出在發育期的神經保護作用。然而，這種作用具有顯著的性別差異。與相應的雌性大鼠相比，孕酮治療的HI受損雄性大鼠在皮質和海馬中具有較少的活化性小膠質細胞[15]。隨后有研究再次制造HI模型證明，孕酮給藥后可顯著減少雄性小鼠的神經元死亡，改善學習和記憶功能。然而，孕酮治療對雌性小鼠沒有顯示出顯著的神經保護作用。

也有研究發現，對出生7 d的頭部挫傷的大鼠應用硫酸鎂和孕酮聯合治療后，顯示出對發育期神經的保護作用。在應用孕酮和硫酸鎂聯合治療后的第3周用野外活動和高架加迷宮評估神經功能，聯合用藥顯著減少創傷誘導的神經元死亡，增加腦內血管內皮生長因子的水平和改善生命后期出現的空間記憶缺陷。與單獨接受任一藥物治療的大鼠相比，接受聯合治療的大鼠的腦血管內皮生長因子水平更高，空間記憶缺陷改善更明顯[16]。

2.3 保護作用的可能機制

2.3.1 受體水平與性別年齡相關 在對嚙齒動物的研究中顯示，圍產期的雌雄動物的血液孕酮含量是相似的，但孕酮受體卻具有明顯的性別差異。小鼠胎兒期到出生后10 d，雄性小鼠視前內側核的孕酮受體水平都顯著高于雌性。這提示孕酮及受體對幼年動物大腦的發育可能起到了重要的作用[17]。早在胚胎第17～18 d，胎兒和新生大鼠前腦中的眾多區域內的特定神經元亞群中免疫反應性PR(progesterone receptorimmunoreactivity,PRir)有高表達。然而，PRir的表達通常與典型的繁殖區域無關，而與具有認知、運動和視覺功能的部位相關，如新皮質、海馬、尾狀殼核和膝關節膝狀核[8]。這些發現與最近新提出的觀點相一致，即孕酮和它的受體在神經發育中的特定和基礎機制中扮演著重要的角色[8,18]。

然而，也有實驗證明，孕酮可以通過調節GABA而使未成熟神經元興奮。在該實驗中發現，孕酮及其代謝產物四氫孕酮可以加重未成熟大鼠的缺氧缺血性腦損傷。外源性給予具有缺氧缺血性腦病的未成熟大鼠孕酮后，在未來的幾周發現，在大鼠的一些大腦區域(皮層、紋狀體、海馬和丘腦)中，應用孕酮組比載體組腦損傷更加明顯。而應用GABA(A)受體拮抗劑荷包牡丹堿，可以部分地減輕四氫孕酮的毒害作用。此研究表明，四氫孕酮的有害作用至少部分是通過GABA能神經興奮性介導的。這符合GABA對未成熟神經元興奮，而對成熟神經元具有抑制作用的觀點[23]。

2.3.3 影響體內其他激素變化 有證據表明，避孕藥中的左炔諾孕酮可以進入母乳，在母乳喂養的嬰兒血清中可以檢測到孕酮[24]，乳汁中的孕酮可能會通過影響嬰兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸使促甲狀腺激素和黃體生成素的水平發生變化，進而影響嬰兒的神經生長發育[25]。

2.3.4 促進神經組織細胞形成 在細胞骨架形成方面,孕酮也發揮了積極的作用。在對新生兒浦肯野細胞的相關研究中,發現孕酮可通過經典的孕酮受體途徑增加體內的樹突棘,突觸和樹突的數量[26]。另外,不同的研究表明，孕酮可以誘導背根神經節的生長,可以改善外周神經后的感覺功能傷害[27]。細胞的運動性由細胞骨架決定,內源性和外源性孕酮可以誘導神經元組織發生形態變化,通過使肌動蛋白發生某種變化而使細胞之間發生快速的相互作用[26]。

近年來，孕酮作為一種潛在的神經營養藥已受到醫學界的高度關注。目前，在多種神經損傷模型研究中，孕酮都顯示出顯著的神經保護作用。由于孕酮是一種生理激素，并且在臨床上也已被列為處方藥，孕酮應用于妊娠期婦女和嬰幼兒便得到了社會的認可。但是關于孕酮對嬰幼兒的神經保護的研究相對較少，其對發育期大腦的神經保護作用的具體機制仍然不明確，這有待我們進一步的探究。然而，隨著應用孕酮來預防早產的婦女以及在早產兒管理中應用孕酮的治療越來越多，并且隨訪還顯示出長遠的有益效果，更進一步說明孕酮在發育期人群中具有潛在的神經營養價值。