不伴肝硬化的病毒性肝炎相關性胸腔積液的臨床特點

王 卓，劉寶岳，綦 穎，王小燕，朱昕宇，夏國光，戴 麗，張運劍

導致胸腔積液的病因很多，肝炎是胸腔積液產生的一類病因。肝炎相關性胸腔積液常見于出現肝硬化后。未出現肝硬化的肝炎導致胸腔積液的病例報道較少，其機制尚不明確。本研究回顧近15年所收治的肝炎合并胸腔積液病例，進行分析和總結。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“肝炎”和“胸腔積液”為出院診斷關鍵詞，從我院資料庫中調取2003-01至2018-03所有住院病例。排除創傷、外科相關性胸腔積液后，進行分析研究，總結病毒性肝炎相關性胸腔積液的臨床特點。本研究納入病例的肝炎、肝硬化診斷參照：病毒性肝炎防治方案[1],慢性乙型肝炎防治指南[2],乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理[3],歐洲肝臟研究協會關于乙肝病毒感染管理的臨床實踐指南[4]。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，納入病例均獲得醫院管理部門同意，并保護患者隱私。臨床資料包括生命體征、血生化及微生物學檢查，胸部影像學檢查，胸腔積液的生化、常規、微生物學檢查，行胸腔鏡檢查的患者，還包括病理學檢查結果。

2 結 果

2.1 基本情況 以“胸腔積液”為診斷關鍵詞檢索，排除創傷、外科相關性胸腔積液后，共收治6845例。其中男2582例，女4263例；年齡1～100歲，平均63歲。全部患者均收治入院。以“肝炎+胸腔積液”為關鍵詞檢索出院診斷，共檢索出135例患者。其中慢性乙型肝炎104例，乙型病毒性肝炎攜帶者6例，慢性丙型肝炎21例，自身免疫性肝炎3例，急性甲型肝炎1例。排除3例自身免疫性肝炎，病毒性肝炎132例。排除合并因心、肺、腎等臟器病變，以及肝硬化、結核、感染、甲狀腺功能低下、腫瘤、風濕免疫等疾病引起的胸腔積液后，剩余6例，其中2例行胸腔鏡檢查。

2.2 肝炎合并胸腔積液患者臨床情況

2.2.1 一般情況 男女比例為2∶1，年齡范圍14～54歲。涉及病毒性肝炎類型：急性甲型病毒性肝炎，慢性乙型病毒性肝炎，乙型肝炎病毒攜帶者。均無肝硬化，患者住院期間未發現明顯低蛋白血癥，未發現腹水。血降鈣素原均為陰性。結核分枝桿菌特異性細胞免疫反應(干擾素釋放)檢測均為陰性。血膽紅素、轉氨酶(ALT、AST)和堿性磷酸酶從正常到不同程度升高。血電解質基本正常。血白蛋白基本正常。血淀粉酶正常。1例乙肝病毒攜帶者和2例慢性乙型肝炎患者的血抗SmDi抗體呈弱陽性，1例慢性乙型肝炎患者血抗nRNP/Sm抗體弱陽性。血腫瘤標記物中CA125均升高，余指標正常或輕度升高。凝血酶原時間和活化凝血酶原時間基本正常。

胸腔積液雙側2例，右側2例，左側2例，少量至中量，均為滲出液。狀態微混，顏色為淡黃色、黃色、深黃色、淡血性。細胞數為172～2000/mm3，單核細胞為主。胸腔積液LDH為180～358 U/L。胸腔積液病原學檢查未發現細菌、真菌、結核菌，細胞病理學和常規病理學未發現腫瘤細胞。

2.2.2 胸腔鏡檢查 壁層胸膜纖維素性滲出、局部充血，單個黃色凸起，少量粘連。壁層胸膜病理檢查發現：纖維性囊壁結構，有纖維細胞和纖維母細胞增生，囊壁表面被覆纖維素性滲出及壞死。有散在的淋巴細胞浸潤。大片新鮮和陳舊性出血。

2.2.3 病例簡介及隨診情況 (1)病例1：患者男，14歲，主訴惡心、嘔吐、發熱1周。既往體健，近期有不潔飲食。查體：鞏膜黃染，右肋下緣可觸及柔軟的肝臟，肝下緣距右肋下緣2 cm。肝酶、膽酶均升高，甲肝抗體IgM陽性。診斷為急性甲型黃疸型肝炎。胸部X線片發現左側中量胸腔積液，經超聲定位后穿刺化驗，為黃色微混滲出液。對癥支持治療后，肝炎好轉，隨診3個月，各項指標正常，胸水消失。(2)病例2：患者男，47歲，乙型肝炎病史5年。患者一直在專科醫院治療復查，并一直服用抗病毒藥物。近一年血HBsAg、HBcAb陽性，血HBV-DNA檢測為<500 U/L，肝酶、膽酶正常。入院前1個月常規體檢時發現左側中量胸腔積液(圖1A、B)，胸腔積液的HBsAg、HBcAb陽性，血HBV-DNA檢測為<500 U/L。無明顯不適主訴。住院期間行胸腔鏡檢查(圖1C)，病理檢查(圖1D)。胸腔鏡檢查后將胸腔積液抽盡，拍胸部X線片(圖1E) 。出院后隨訪6個月，未發現胸腔積液再發。(3)病例3-6：患者均有乏力胸悶等癥狀，就醫后發現胸腔積液，合并慢性乙型肝炎。血HBsAg、HBeAb 、HBcAb陽性，血HBV-DNA檢測均為>500 U/L。住院期間將胸腔積液抽盡，胸腔積液的HBsAg、HBcAb均為陽性，HBeAb除1例外均為陽性，胸腔積液中HBV-DNA檢測為>500 U/L，住院后服用抗病毒藥物，隨訪半年，未發現胸腔積液再發。

圖1 不伴肝硬化的病毒性肝炎合并胸腔積液影像學及病理

3 討 論

少數甲型病毒性肝炎可導致胸腔積液，可以伴或不伴有腹腔積液[5，6]，但常見于兒童。伴低蛋白血癥者常合并多漿膜腔積液[7]。本文中的急性甲肝病例為14歲少年，與文獻報道情況類似。

乙型肝炎相關性胸腔積液(不伴肝硬化)的報道很少[8,9]，且多為急性乙型肝炎，偶見慢性乙型肝炎[10]。本研究回顧了我院近15年收治的6845例無外科情況的胸腔積液病例，其中病毒性肝炎合并胸腔積液病例132例。病毒性肝炎患者常合并多種疾病，許多合并癥可導致胸腔積液的發生。為此，我們排除了合并心、肺、腎等臟器病變，以及合并肝硬化、結核、其他感染、甲狀腺功能低下、腫瘤、風濕免疫等疾病的病例。剩余6例為單純的病毒性肝炎合并胸腔積液。其中1例發現胸腔積液時是經抗病毒治療后的乙型肝炎病毒攜帶者，4例是慢性乙型肝炎。該乙型肝炎病毒攜帶者和1位慢性乙型肝炎患者做了胸腔鏡檢查。取了壁層胸膜進行病理學檢查，未發現結核、腫瘤、細菌感染的依據。這6例患者，無腹水、無肝硬化、無明顯低蛋白血癥等情況，胸腔積液化驗也未發現結核、腫瘤、細菌感染等情況。4例慢性乙型肝炎患者血及胸腔積液的HBsAg、HBcAb為陽性，血及胸腔積液中均檢測到HBVDNA。本文中的乙型肝炎病毒攜帶者，既往為慢性乙型肝炎5年，經抗病毒治療后入院前1年轉為病毒攜帶者。因其為體檢時發現胸腔積液，無任何不適主訴，推測其非急性起病。將胸腔積液抽盡后，隨訪6個月，未發現胸腔積液再發，故推測胸腔積液可能為慢性乙型肝炎時期產生。因此，我們推斷病毒性肝炎本身可能導致胸腔積液。根據隨訪情況，針對病毒性肝炎的治療可以治愈病毒性肝炎相關性胸腔積液。

關于病毒性肝炎相關性胸腔積液產生的機制，尚不清楚。目前認為乙肝合并胸腔積液有以下機制[9]：(1)體液免疫所致的免疫損傷。乙型肝炎患者體內形成抗原抗體復合物并沉積于胸膜血管，導致血管壁通透性增加，血漿滲出，形成胸腔積液[11,12]。此理論尚存在爭議[13]。(2)病毒直接感染胸膜細胞。目前研究證明HBV在體內不僅在肝臟細胞內復制，還可以侵犯肝外器官[14-16]。血清及胸腔積液中HBsAg、HBVDNA均為陽性，提示HBV可侵犯胸膜細胞。(3)自身免疫所致損傷。HBV感染胸膜細胞后，可能會引起細胞表面自身抗原的改變，暴露細胞膜抗原，從而誘導機體產生自身抗體，通過NK細胞介導引起自身免疫損傷，使胸膜滲出增加[17,18]。文獻[19]報道約15.6%慢性乙肝患者ANA抗原譜也可表現為陽性。這可以解釋本文3例抗SmD1抗體和nRNP/Sm陽性。總之，病毒性肝炎相關性胸腔積液的產生機制還需進一步研究。