冠脈CTA 評估參術冠心顆粒干預冠狀動脈斑塊和心肌微循環療效研究

劉國清， 徐丹蘋， 李育楷， 劉峴， 陳維翠， 霍夢娟， 胡亞濤

（1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院影像中心，廣東廣州 510120；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院心血管科，廣東廣州 510120）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）是一種危害極大的常見性心臟病，他汀類藥物是治療該疾病的臨床常用西藥，有研究表明中藥對冠心病的治療也具有非常重要的作用，我們曾報道過服用中藥通冠膠囊使冠狀動脈低密度斑塊完全消退的病例[1]。對冠狀動脈斑塊干預療效的評估，血管內超聲（IVUS）或者光學相干斷層成像（OCT）是非常直觀、有效的評估工具，但其價格昂貴，也不適合于低危或者非梗阻性斑塊患者[2]。冠狀動脈CT造影（簡稱冠脈CTA），現已成為評估冠狀動脈斑塊和管腔狹窄準確性高的、可重復的、無創性的工具[3]。冠脈CTA對易損冠狀動脈斑塊特征如低密度斑塊、管腔正性重構和點狀鈣化分辨準確率高，且可通過后處理軟件對低密度斑塊和鈣化進行量化；同時還能對CT心肌首過灌注中心肌內外膜下CT值比值即心肌跨壁灌注梯度進行量化[4，5]。因此，本研究初步以西門子2代雙源CT一站式冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查為工具，評估參術冠心顆粒干預冠狀動脈非鈣化斑塊、管腔狹窄及心肌微循環的療效。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取在廣州中醫藥大學第二附屬醫院（即廣東省中醫院）就診的符合病例納入標準的54例冠心病患者為研究對象，其中男35例，女19例。該試驗符合醫學倫理要求并通過廣東省中醫院倫理委員會審查，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2病例納入標準①經冠脈CTA和或冠狀動脈造影診斷為冠心病左前降支單支病變，管腔狹窄直徑≥50%的冠狀動脈疾病報告和數據系統（CAD-RADS）分級[6]為3級的，斑塊為非鈣化斑塊或非鈣化斑塊為主的混合型斑塊；②從接受試驗起不服用或者以往未服用過他汀類藥物，同意試驗期間（9個月）連續服用參術冠心顆粒，同時常規服用阿司匹林、硫酸氯化格雷等藥；③受試者沒有碘劑過敏，無阿司匹林、硫酸氯化格雷、肝素等藥物過敏史；④18歲≤年齡≤80歲；⑤無心肌梗死、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、感染性心內膜炎及肺心病等病史；⑥無冠脈支架植入術、心臟搭橋術、心臟換瓣手術及起搏器植入術等手術史；⑦無持續房顫、房撲或者頻發室性早搏等心律不齊；⑧腎功能正常，血清肌酐＜17 mg/L；⑨沒有懷孕或準備懷孕；⑩無確診惡性腫瘤病史的患者。

1.3干預措施所有患者在常規西藥治療的基礎上，給予參術冠心顆粒治療。用法：參術冠心顆粒（為本院依據參術冠心方制成的中藥顆粒制劑，主要成分為中藥三七、法半夏、蒼術、人參等），每天10 g（相當于參術冠心方1劑中藥的生藥含量），分早晚2次沖服，連續服用9個月；同時，常規服用阿司匹林、硫酸氯化格雷等西藥。

1.4觀察指標試驗前記錄所有患者的性別、年齡、心率、體質量指數（BMI）等一般資料；觀察參術冠心顆粒干預前后患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標的變化情況；同時通過軟件測量參術冠心顆粒干預前后受試者的左前降支非鈣化斑塊體積/總斑塊百分比、管腔狹窄程度、斑塊鈣化積分（Agatston score）、左心室前壁跨壁灌注梯度、主動脈根部、左心室CT值等冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查相關指標的變化情況。

1.5相關儀器設備及掃描參數CT掃描儀為德國西門子炫速雙源CT（SOMOTOM Definition Flash dual source Computer Tomography）。CT掃描參數：準直采用2 mm×64 mm×0.6 mm，球管旋轉時間為280 ms，層厚3 mm。管電壓根據BMI選擇80 kV或100 kV，毫安參考值250 mAs，開啟4D自動毫安調節技術。根據患者體質量制定個性化注射方案以降低個體差異性，達到冠狀動脈均一的強化效果。用22G套管針穿刺靜脈，采用高壓注射器（德國Ulrich高壓雙筒注射器）自肘前靜脈團注，對比劑使用碘帕醇（上海博萊科信誼藥業有限責任公司，濃度370 mg/mL），對比劑用量（mL）=體質量（kg）×1.0（mL/kg），采用相同的對比劑注射時間（12 s），對比劑流率（mL/s）=對比劑用量（mL）/12 s，后同步注射40 mL生理鹽水。

檢查前簡單告知患者檢查流程及可能產生的感覺以消除患者的緊張情緒，訓練患者呼吸，減少因呼吸偽影對圖像質量的影響。受檢者取仰臥位，頭足方向，先行冠脈鈣化積分掃描，掃描范圍從氣管隆突水平至膈肌下2.0 cm水平，掃描時檢查者在深吸氣后屏氣中完成。應用bolus tracking技術，以升主動脈為監測點，閾值為130.0 HU，延遲5.0 s。采用一站式前瞻性門控冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查。將心電脈沖的窗寬放寬至35%～75%的R-R間期。掃描完成后，根據最佳時相技術重組處最佳舒張期、最佳收縮期軸位圖像，層厚0.75 mm，間距0.5 mm，Kernal值B26f。導入Syngovia VB1140后處理工作站，應用Cardiac程序進行圖像后處理，重組容積再現（VR）、最大密度投影（MIP）、曲面重建（CPR），測量非鈣化斑塊體積百分比、斑塊鈣化積分、冠脈狹窄程度、主動脈根部CT值、左心室CT值、左心室前間壁跨壁灌注梯度。

1.6觀察指標及數據測量

1.6.1 非鈣化斑塊體積百分比測量方法 由2位有10年以上冠脈重建工作高年資醫師應用Syngovia VB1140（西門子、德國）冠脈分析軟件（coronary analysis）進行手動和自動測量。首先根據冠脈軸位圖像確定非鈣化斑塊（CT值＜130 HU）和鈣化斑塊（＞130 HU），其次進行手動范圍感興趣區域（Regions of interest，ROI）的曲線勾畫，應用軟件逐層勾畫出總斑塊和鈣化斑塊范圍，應用體積計算自動化軟件測量出總斑塊體積和鈣化斑塊體積，計算出非鈣化斑塊體積占總斑塊百分比，計算公式為：非鈣化斑塊（%）＝（總斑塊－鈣化斑塊）/總斑塊×100%。如圖1。將兩者測量值采用Kappa檢驗其一致性，可分為一致性非常好（Kappa值＞0.8）、好（Kappa值介于0.6～0.8間）、中等（Kappa值介于0.4～0.6）和差（Kappa＜0.4）4級。

1.6.2 冠脈鈣化積分測量方法 冠脈鈣化積分使用鈣化積分軟件（Agatstion）測量。主動脈根部CT值測量選擇冠狀竇上2.0 cm范圍內測量，測量ROI面積為20.0 mm2；在心尖四腔心層面測量左心室CT值，ROI面積為20.0 mm2。

1.6.3 左心室前間壁跨壁灌注梯度測量方法 左心室前間壁跨壁灌注梯度測量選擇層厚3.0 mm、間距3.0 mm最佳舒張期的左心室短軸位（如圖2），采用人工勾畫出心肌內外層，在前間壁區域采用面積為5.0 mm2的圓形區域，測量心外膜、心內膜下CT值（重復測量3次，取平均值）；計算兩者比值，測量中盡量遠離室壁肌肉的邊緣、腱索、肉柱，可選用圓形或橢圓形。

1.7統計方法應用SPSS 20.0統計軟件進行數據的分析處理，統計參術冠心顆粒干預前后冠脈鈣化積分、非鈣化斑塊體積百分比、管腔狹窄程度、左心室前間壁跨壁灌注梯度及TC、TG、LDL-C含量。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差()進行描述，不符合正態分布的計量資料采用中位數（M）和四分位間距進行描述，干預前后比較采用配對樣本t檢驗或配對樣本秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

圖1 非鈣化斑塊測量步驟及方法Figure 1 Steps for measuring the non-calcified plague

圖2 左心室前間壁跨壁灌注梯度測量方法Figure 2 Method for measuring the transmural gradient of myocardial perfusion in the left ventricle

2.1受試者退出情況本研究54例患者服用參術冠心顆粒9個月，其中有14例患者中途因服用他汀類藥物退出，1例患者在外院行支架植入術后退出，最后剩下39例患者完成試驗。

2.2受試者一般資料及輻射劑量（DLP） 39例患者中，男23例，女16例；平均年齡為（61.5±7.0）歲；平均心率為（66.7±11.2）次/min；平均BMI為（24.56±3.56）kg/m2；平均DLP為（212.36±82.48）mGy。

2.3受試者干預前后血脂水平變化情況表1結果顯示：參術冠心顆粒干預后，患者的TC、TG、LDL-C等血脂指標均變化不明顯，與干預前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 干預前后血脂水平變化情況Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after intervention[，c/（mmol·L-1）]

表1 干預前后血脂水平變化情況Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after intervention[，c/（mmol·L-1）]

統計方法：配對t檢驗

時間干預前干預后P值LDL-C 2.806±0.955 2.967±1.210 0.263 N 39 39 TC 4.453±1.105 4.539±1.326 0.642 TG 1.560±0.859 1.534±0.824 0.856

2.4受試者干預前后冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查相關指標變化情況為了降低非鈣化斑塊體積手動勾畫測量的誤差，本研究采用了非鈣化斑塊占總斑塊體積百分比的方式，經Kappa檢驗，兩者診斷一致性Kappa值為0.68，一致性尚好。表2和表3結果顯示：經配對秩和檢驗或配對t檢驗，參術冠心顆粒干預后，患者的斑塊鈣化積分和非鈣化斑塊體積百分比較干預前明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；而患者的心肌跨壁灌注梯度、管腔狹窄程度及主動脈根部CT值和左心室CT值干預前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 干預前后冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查相關指標變化情況（1）Table 2 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（1） （M）

表3 干預前后冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查相關指標變化情況（2）Table 3 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（2） ()

表3 干預前后冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查相關指標變化情況（2）Table 3 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（2） ()

統計方法：配對t檢驗；①P＜0.05，與干預前比較

時間干預前干預后P值左心室CT值（μ/HU）584.54±159.03 619.41±131.73 0.211 N 39 39非鈣化斑塊百分比（p/%）83.20±17.80 76.80±23.20①0.020心肌跨壁灌注梯度0.97±0.12 1.01±0.10 0.107主動脈根部CT值（μ/HU）655.38±135.86 663.54±144.41 0.735

3 討論

冠狀動脈易損斑塊與未來急性冠脈事件存在高度相關性，而傳統認為冠脈斑塊定性、定量分析的金標準是血管內超聲，但由于其有創和價格昂貴，臨床難于廣泛開展用于評估冠脈斑塊[7]。隨著影像技術的發展[8]，冠脈CTA對冠狀動脈易損斑塊的檢測具有一定的前景，如冠脈CTA提示易損斑塊4大特征：①斑塊內極低密度（CT值＜30 HU），②管腔正性重構，③點狀鈣化，④斑塊內“餐巾環”征，這些征象與急性冠脈事件存在正相關[9-13]。輔助相應的后處理軟件，冠脈CTA能初步對冠脈斑塊進行定量方面的分析，有越來越多的研究[4，5，14，15]以此為工具應用于評估他汀類藥物干預冠脈斑塊的低密度斑塊的變化，但應用于評估中藥干預斑塊的研究較少。故本研究嘗試應用冠脈CTA作為直觀的、可重復的評估工具，評測中藥對冠心病的療效。

本研究中的參術冠心顆粒是依據健脾化痰法代表方參術冠心方制備而成，主要成分為中藥三七、法半夏、蒼術、人參。我們按一定的標準納入了左前降支非鈣化斑塊或者非鈣化斑塊為主的混合型斑塊，管徑狹窄≥50%的CAD-RADS 3級內科保守治療冠心病患者，以參術冠心顆粒代替他汀類藥物，其余基本干預藥物不變。初步應用一站式冠脈CTA+靜息態心肌首過灌注檢查，除評估中藥參術冠心顆粒干預冠狀動脈斑塊中的非鈣化斑塊體積百分比、斑塊的鈣化量、管腔狹窄程度療效外，同時還測量能反映心肌微循環變化的心肌跨壁灌注梯度。結果也證明了用連續的冠脈CTA及相應冠脈斑塊分析軟件來定量評估斑塊的成份特征，是可行的、可重復的，該方法可以無創地追蹤冠狀動脈斑塊的發展、轉歸，這與前人的研究結論是一致的[2，4，5，16，17]。為了降低非鈣化斑塊體積手動勾畫測量的誤差，我們采用了非鈣化斑塊占總斑塊體積百分比的方式，這樣能避免不同操作者導致的測量值再次放大，通過對兩者的診斷一致性檢驗，Kappa值達0.68，一致性較好。

同時，本研究還發現，參術冠心顆粒對斑塊非鈣化斑塊體積百分比和斑塊鈣化積分有明顯的改善作用（P＜0.05），干預后非鈣化斑塊（即低密度斑塊）體積減少，斑塊的鈣化量增加，初步提示參術冠心顆粒能使低密度斑塊體積縮小或者加速斑塊的鈣化。當然，本研究也發現，參術冠心顆粒干預后冠脈管腔狹窄程度雖未能得到有統計學意義的改善（P＞0.05），但也無明顯進展，這些研究結果還需以后大樣本的隨機對照研究加以驗證。

關于心肌微循環方面的檢測，我們采用靜息狀態下CT心肌首過灌注檢查方式，測量心肌跨壁灌注梯度。心肌跨壁灌注梯度是一種可用于定量評估心肌灌注變化的指標[18-20]。心肌跨壁灌注梯度顯示了心肌血供由心外膜至心內膜的心肌密度變化，這一指標同時受心外膜冠狀動脈阻力及冠脈微循環功能雙重影響。Muehling等[21]在應用磁共振對心肌灌注儲備的研究中發現，在靜息狀態下，舒張期健康人心內膜下心肌的灌注量較心外膜下心肌高；跨壁灌注梯度有兩種表現形式：①心內膜下心肌灌注量較心外膜下高；②心內膜下與心外膜下心肌灌注量基本構成“平臺”[22，23]。這種跨壁灌注梯度的表現形式與理論上的心肌灌注情況一致。但是左室心內膜下心肌對于低灌注和缺血最為敏感，心肌跨壁灌注梯度理論上能更靈敏地發現缺血性病變，故本研究將心肌跨壁灌注梯度作為評估心肌微循環障礙的一種觀測指標。通過對參術冠心顆粒干預前后的心肌跨壁灌注梯度測量值對比，結果發現差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與以下幾個方面有關：①本研究入選的都是左前降支管徑狹窄≥50%的CAD-RADS 3級的病例，而心肌微循環代償能力強，一般認為冠脈管徑狹窄＞75%，才有可能出現心肌缺血改變[24]；②沒有采用心肌負荷灌注的模式，有時在靜息態下，心肌難以表現出缺血改變。

同時，本研究還初步比較了干預前后TC、TG、LDL-C等血脂指標的變化情況，結果發現，各項血脂指標試驗期間均無明顯升高，但也無明顯降低。其原因可能與以下幾個方面有關：①本研究受試者的TC、TG、LDL-C等血脂指標的基線水平均偏低，大部分位于正常值范圍上限；②與參術冠心顆粒的干預時間段有關，有研究認為最少需要9個月以上的時間[4]，而本研究干預時間僅為9個月，選擇這樣的時間段主要是避免過多受試者退出。本研究入組54例，最終完成試驗的只剩下39例，13例私自服用了他汀類藥物，1例在外院做了支架植入手術。

總之，冠脈CTA+靜息狀態下心肌首過灌注可以作為一種評估參術冠心顆粒干預冠脈斑塊及心肌微循環療效的工具，具有無創、可重復、直觀、可量化的優點。初步研究表明中藥參術冠心顆粒可以加快非鈣化斑塊鈣化的進程或誘導低密度斑塊體積的縮小；但對于心肌微循環障礙、管腔狹窄程度和TC、TG、LDL-C等血脂指標的療效仍需大樣本、長時間段和心肌負荷灌注等方面的深入研究。