中西醫結合治療結核性胸膜炎的Meta分析

黃楚栓， 周銳， 張高， 詹少鋒， 劉小虹， 劉建博

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院碩士研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

結核性胸膜炎（TBP）是肺部炎癥累及胸膜引起的一種胸部結核類型，為呼吸系統中常見的胸膜疾病，癥狀多表現為發熱、出汗、乏力、食欲不振、胸痛、呼吸困難等，其發病率占胸腔積液的54.87%[1]。若治療不及時，可出現胸廓畸形，甚至反復感染、咯血，肺功能下降，臨床危害極大。目前西醫治療常采取胸腔置管引流配合抗結核藥物、糖皮質激素等治療，基本可達預期治療效果，有效緩解癥狀，但引流痛苦較大，不良反應較多且療程長，治愈后多存在不同程度的胸膜粘連及肥厚，少數患者仍有反復胸悶胸痛。因此采取有效措施減輕抗結核藥物不良反應及降低結核性胸膜炎患者胸膜厚度，對改善預后具有重要意義。

結核性胸膜炎歸屬于中醫“肺癆”“懸飲”范疇，病機為陽虛陰盛、氣血津液輸化失調，導致癆蟲侵襲肺臟、水飲停積為患。治療上予以溫陽逐飲，或健脾利水，或活血化瘀通絡等辨證論治，可有效控制胸膜炎癥，減少滲出，縮短病程，防止胸膜的粘連及肥厚。目前有不少臨床試驗表明中藥辨證論治聯合化療方案治療結核性胸膜炎的療效和安全性較好。本研究擬對中藥辨證論治聯合抗結核化療方案治療結核性胸膜炎的隨機對照試驗（RCTs）進行系統評價，以期為其臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1文獻納入標準（1）文獻研究類型：為采用中藥辨證論治聯合抗結核化療方案治療結核性胸膜炎的RCTs，無論是否實施盲法、分配隱藏以及報道退出和失訪情況。文種限定為中文與英文。（2）研究對象：納入分析的所有患者均確診為結核性胸膜炎（參照《肺結核門診診療規范（2012年版）》[2]中結核性胸膜炎的診斷標準，具有相關臨床表現，影像學提示胸腔積液、胸水，或痰液檢測出結核分枝桿菌）。（3）干預措施：治療組采用中藥辨證論治聯合抗結核化療方案，對照組采用單純抗結核化療方案。（4）結局指標：主要結局指標包括臨床總有效率和臨床癥狀改善情況。臨床總有效率=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。療效判定標準：①臨床治愈：胸痛、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀消失，胸腔積液完全吸收且無胸膜粘連；②顯效：臨床癥狀基本消失，胸腔積液完全吸收，遺留部分胸膜粘連；③顯效：臨床癥狀緩解，胸腔積液部分吸收，遺留部分胸膜粘連；④無效：臨床癥狀及胸腔積液無改變甚至加重。次要結局指標為不良反應，包括白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、消化道不良反應、肝腎功能損害等；不良反應分級按照世界衛生組織（WHO）毒性分級標準[3]。

1.2文獻排除標準①非隨機對照試驗；②治療組未采用中藥辨證論治聯合化療的研究；③治療組采用除口服中藥以外的治療手段（針刺、艾灸、穴位貼敷、拔罐、埋線等）；④結局指標不符合要求的研究；⑤重復發表的文獻；⑥無法獲取關鍵數據或指標的文獻。

1.3文獻檢索策略計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文摘數據庫（CBM）、PubMed、the Cochrane library及Embase數據庫，檢索時間從數據庫建立到2018年4月。中文關鍵詞為“中醫”、“中藥”、“中醫藥”、“結核性胸膜炎”等；英文關鍵詞為“traditional Chinese medicine（TCM）”、“traditional Chinese drugs”、“Chinese medicinal herbs”、“Chinese herbs”、“tuberculous pleurisy”等。

1.4文獻資料提取與文獻質量評價

1.4.1 文獻提取 由兩名評價者獨立根據納入與排除標準篩選文獻，排除明顯不相關的文獻并交叉核對結果，如遇分歧，由第三方參與討論決定。用辦公軟件Excel表管理和提取以下資料：①第一作者、文獻發表年份、各組納入病例數；②干預和對照措施；③研究方法學質量信息；④療程；⑤結局指標包括臨床總有效率、臨床癥狀改善情況、胸膜厚度、胸膜增厚及粘連、肺功能、不良反應等。

1.4.2 質量評價 采用CochraneReviewer'sHandbook推薦的質量評價工具對納入文獻進行方法學質量評價。評價內容包括：①隨機分配方法的應用；②盲法的實施；③分配隱藏的實施；④結局數據的完整性，有無失訪或退出，是否采用意向治療分析（ITT）等；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。

1.5統計方法選用Cochrane協作網提供的RevMan5.3作為統計軟件。分析指標若為二分類變量者采用比值比（OR）；分析指標若為連續性變量者，采用加權均數差（WMD）或標準均數差（SMD），兩類分析指標皆給出 95%可信區間（CI）。各試驗結果的異質性分析采用卡方檢驗，若異質性檢驗顯示P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應模型進行統計分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。設Meta分析的檢驗水準α=0.05，結果以森林圖呈現，發表偏倚以漏斗圖予以評價。

2 結果

2.1納入研究基本特征共檢索出510篇文獻，經過剔重、閱讀題目和摘要共排除476篇，后經閱讀全文排除20篇，必要時打電話或發郵件咨詢作者獲取數據，最終納入14項RCT，共涉及1 400例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本研究特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.2納入研究的方法學質量評價所納入的14項研究[4-17]均提及隨機分配，其中僅有1項研究[5]采用“抽簽法”，3 項研究[9，16，17]采用“隨機數字表法”，均屬于“低風險偏倚”，1項研究[15]按照就診順序采用“簡單隨機分組法”，屬于“高風險偏倚”，其余 9 項研究[4，6，7-8，10-14]隨機方法均未進行詳細描述，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均未進行分配隱藏、未實施盲法，屬于“高風險偏倚”；所有研究報道數據完整，屬于“低風險偏倚”；所有研究均不清楚是否有選擇性報道結果或其他偏倚，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均提及患者年齡、性別、病情、病程等基線資料具有可比性。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率的Meta分析 所納入的14項研究[4-17]報道了臨床總有效率。異質性檢驗分析顯示14項研究間無統計學異質性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，治療組與對照組差異具有統計學意義（P＜0.000 01），近期療效的合并效應量OR=4.80，95%CI為[3.15，7.30]（P＜0.000 01），說明中藥辨證論治聯合化療能有效提高結核性胸膜炎患者臨床療效。結果見圖2。

2.3.2 胸膜粘連及增厚的Meta分析 5項研究[4，5，6，12，13]報道了胸膜粘連及增厚。異質性檢驗顯示各研究間存在異質性（P=0.09，I2=50%），故Meta分析采用隨機效應模型。與單用化療藥相比較，中藥辨證論治聯合化療對胸膜粘連及增厚改善更有效（OR=0.22，95%CI[0.11，0.45]，P＜0.000 01），差異具有統計學意義。結果見圖3。

2.3.3 不良反應的Meta分析 抗結核藥物的不良反應大致如下：①異煙肼最常見的副作用為周圍神經炎、中樞神經系統毒性，常規劑量下其不良反應發生率較低；②利福平、吡嗪酰胺及對氨基水楊酸的副作用均為胃腸道刺激、肝功能受損、皮疹，而吡嗪酰胺也可引起高尿酸血癥；③乙胺丁醇最易見球后視神經炎、皮疹及皮膚黏膜損傷；④鏈霉素作為氨基糖苷類，可導致腎毒性及聽神經損害。納入的14項研究中，共有9項研究[4，6，8-10，12-14，16]對不良反應進行了報道。共有 7 項研究報道了肝功能損害，3項研究報道了胃腸道反應，故將不良反應進行合并分析。結果顯示，中西醫結合治療能減少化療引起的肝功能損害（OR=0.26，95%CI[0.15，0.44]，P＜ 0.000 01）及胃腸道反應（0R=0.28，95%CI[0.11，0.67]，P=0.005）。治療組累計共報道2例皮疹、2例水腫、2例腎損、1例失眠，而對照組累計共報道3例皮疹、14例水腫、4例腎損、3例失眠。基于以上數據，本研究認為中西醫結合治療結核性胸膜炎可降低不良反應發生率。結果見圖4、圖5。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The general data of the included studies

圖2 2組總有效率的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot for the Meta-analysis of the total effective rate in the two groups

圖3 2組胸膜粘連及增厚的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for the Meta-analysis of pleural adhesion and thickening in the two groups

2.3.4 敏感性分析 本研究中納入的RCT，每次剔除1項隨機對照試驗得出的OR值均未超出總OR值的95%CI范圍，與圖2所示結果基本一致，說明本研究得出的結果較可信。結果見圖6。

2.3.5 發表偏倚 對中藥辨證論治聯合化療方案治療結核性胸膜炎的近期療效進行發表偏倚的分析。Egger's法檢驗結果為：t=6.18，P=0.000，目測漏斗圖中分布不對稱，顯示本研究所納入的RCT的結果可能存在發表偏倚或者試驗方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發表。結果見圖7。

3 討論

圖4 2組肝功能損害發生率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of hepatic injury in the two groups

圖5 2組胃腸道反應發生率的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in the two groups

圖6 納入研究Meta分析的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of the Meta-analysis of the included studies

圖7 Egger's法檢測發表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included studies detected by Egger's test

結核性胸膜炎是呼吸系統的常見病、多發病，在各類胸膜炎中居首位，發病率近年來呈明顯的上升趨勢[18]。由于炎癥反應，血管通透性增強，血管外液體外滲到胸膜腔，同時肺門淋巴結腫大壓迫淋巴管，淋巴回流障礙，導致患者胸腔積液的積聚。若治療不及時或者誤診，胸腔內纖維蛋白長期沉積，臟層、壁層胸膜容易發生粘連、增厚，形成包裹性胸腔積液。目前治療結核性胸膜炎的基本方案為：胸腔穿刺引流，口服抗結核藥物，必要時靜脈或口服激素，但治療后期出現的胸腔粘連及增厚，仍是需要攻破的難題[19]。中藥辨證治療配合化療，可以有效彌足西藥的不足，更有利于患者早期康復。

本研究對14項研究的Meta分析結果表明，與常規西藥治療比較，中西醫結合治療結核性胸膜炎能有效提高結核性胸膜炎患者的臨床療效，減少患者粘連及增厚，同時能減少肝功能損害及消化道反應。

本研究納入的文獻集中在最近10年，其中只有3篇高質量文獻，其余大部份是低質量文獻。本研究具有以下局限性：①樣本量不足：最少的只有60例，容易導致檢驗效能降低，出現假陽性和假陰性結果。②隨機分配方法質量較差：納入的14項研究均提及隨機分配，但僅有3項研究采用“隨機數字表法”，1項研究采用“抽簽法”，1項研究按照就診順序采用“簡單隨機分組法”，其余9項研究均未對隨機方法進行詳細描述。③盲法使用缺乏：各項研究均未實施盲法，可能導致實施偏倚和測量偏倚。④干預措施的選擇：所有研究的治療組均采用口服湯劑治療，方藥變化不一，造成了干預措施多樣化，將中醫藥辨證療法進行總體合并分析，僅能看出中醫藥辨證療法的總體趨勢，并不能得出具體的結論。⑤“漏斗圖”分析提示可能存在發表偏倚，對研究結果的可信度有一定的影響。

由于所納入文獻研究方法學質量的缺陷以及潛在的發表偏倚，盡管Meta分析顯示中醫辨證論治聯合化療治療結核性胸膜炎相對于常規西藥有優勢，但尚不足以對其療效及安全性得出肯定的可推薦的結論。為全面客觀地評估中西醫結合治療結核性胸膜炎的有效性和安全性，仍有待更多大樣本的高質量的隨機對照試驗加以證實。