仙方清咽顆粒成型工藝實驗研究

彭晶蕊，許曉菲*，蘇本偉

(1.欽州市中醫醫院，廣西 欽州 535099；2.欽州市中醫藥研究所，廣西 欽州 535099)

仙方清咽飲是由金銀花、防風等12味中藥材組成的臨床經驗方，用于治療由熱毒壅結、氣血郁滯所致的小兒急性化膿性扁桃體炎，療效顯著。由于湯劑具有不宜保存、攜帶不便、劑量不準確等缺點，擬將其劑型改為中藥顆粒劑，目前已完成提取工藝的優選[1]，本研究在此基礎上，以制粒情況、顆粒成型性、溶化性為指標，篩選最佳成型工藝，為仙方清咽顆粒的研究提供參考依據。

1 儀器與試藥

CS101-2ABN型電熱鼓風干燥箱(重慶市永生實驗儀器廠)；AE100電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；糊精(天津市北辰方正試劑廠)；可溶性淀粉(天津市鼎盛鑫化工有限公司)；糖粉(天津市北辰方正試劑廠)。試驗所用藥材購于桂林興安縣鑫鑫中藥飲片有限公司(欽州市中醫醫院中藥庫提供)，經廣西中醫藥大學藥物分析教研室甄漢深教授鑒定合格。

2 方法與結果

2.1 仙方清咽顆粒提取液的制備

稱取處方量的金銀花、防風等12味藥材，加10倍量水，提取2次，每次提取20 min，混合提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度1.2～1.3，保存備用。

2.2 處方樣品制備

根據文獻[2-4]及預實驗結果，取“2.1”項下的濃縮液，按表1分別加入一定量的輔料，混合均勻，制成軟材，擠壓過20目篩制成濕顆粒，置烘箱中60 ℃干燥1 h，過24目篩整粒，置干燥器內保存。

2.3 處方篩選

2.3.1 制粒情況考察 按照表1各處方制備顆粒，記錄制粒難易程度、所得顆粒顏色及形狀。處方1：所制軟材松軟，所得顆粒呈淺黃色細碎狀，細粉較多；處方2：糊精量從20 g開始增加，每次增加10 g，制得軟材為亮棕色，太黏，無法過篩制粒；處方3：糊精與可溶性淀粉比例為1∶1時，軟材稍黏，增加4 g可溶性淀粉后，可過篩，但篩網上有較多殘留，顆粒呈淺棕色，形狀良好；處方4：制得軟材握成團、壓即散，過篩時篩網表面基本無殘留，顆粒呈淺棕色，形狀良好；處方5：軟材較黏，需擠壓制粒，篩網表面殘留多，顆粒呈淺黃色細長條狀。由以上分析，處方1、處方2不適合制粒，處方3、處方4、處方5可以制粒，但處方4所用輔料量最少，且制得顆粒形狀最佳。

2.3.2 粒度測定 按照2015年版《中國藥典(四部)》制劑通則項下顆粒劑粒度檢查方法，稱取處方1、3、4、5所得顆粒各5 g，照粒度和粒度分布測定法測定，不能通過一號篩和能通過五號篩的總和不得超過15%。結果處方1、3、4、5不能通過一號篩，能通過五號篩的顆粒占總重的比例分別為22.7%、12.4%、9.5%、16.3%。

表1 輔料種類、配比及顆粒中綠原酸平均含量

2.3.3 溶化性測定 按照2015年版《中國藥典(四部)》制劑通則項下顆粒劑溶化性檢查方法，稱取處方1、3、4、5所得顆粒各5 g，加熱水100 mL，攪拌5 min，立即觀察，可溶顆粒應全部溶化或輕微渾濁。結果處方1、處方4顆粒全部溶化，處方3、處方5較渾濁。

2.3.4 含量測定 色譜條件與系統適應性:色譜柱為Synergi 4u Hydro-PR 80A(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相為甲醇-乙腈-0.4%磷酸(5:8:87)；流速1.0 mL/min；檢測波長327 nm，結果見圖1。

(1)供試品

(2)綠原酸對照品

對照品溶液的制備：稱取105 ℃干燥至恒重的綠原酸對照品適量，置棕色量瓶中，加50%甲醇制成每1 mL含844.8 μg的溶液。

供試品溶液的制備：取顆粒劑0.50 g，精密稱定，置100 mL具塞錐形瓶中，加入甲醇25 mL，稱定質量，超聲45 min，冷卻，補足失質量，經0.45 μm微孔濾膜濾過，即得供試品溶液。

線性關系考察：準確配制質量濃度為0.026 4、0.052 8、0.105 6、0.211 2、0.422 4、0.844 8 mg·mL-1的綠原酸對照品溶液，精密吸取10 μL注入液相色譜儀，記錄峰面積。以進樣質量濃度為橫坐標(X)、峰面積(Y)為縱坐標繪制標準曲線，得回歸方程Y=3×107X+284472，r=0.999 8(n=6)。結果表明綠原酸進樣質量濃度在0.026 4～0.844 8 mg·mL-1范圍內線性關系良好。

精密度試驗：精密吸取綠原酸對照品溶液10 μL，連續進樣5次，記錄綠原酸的峰面積，結果RSD為1.16%(n=6)。

含量測定：按上述“供試品溶液的制備”方法，依次測定處方1、3、4、5所制得顆粒中綠原酸的含量，結果見表1。

2.4 處方確定

綜合以上因素，處方4在顆粒成型性、溶化性及制粒情況上均較優，顆粒中綠原酸含量較高，可以確定為最佳處方：即選用可溶性淀粉和糖粉為輔料，浸膏與可溶性淀粉及糖粉的比例為10∶16∶4。

3 驗證實驗

按優選出的最佳工藝制備三批樣品進行驗證實驗，所得顆粒平均收率為88.9%；溶化性符合2015年版《中國藥典(四部)》制劑通則項下顆粒劑溶化性要求。按照“2.3.4”項下的方法測定三批樣品中綠原酸的平均含量為2.587 mg·g-1。與原藥材金銀花中綠原酸的含量比較，顆粒中綠原酸的轉移率72.02%。

4 討論

制粒方法的選擇：常規的濕法制粒因提取物形狀不同，又分為清膏二次制粒和干膏制粒。本實驗選擇清膏二次制粒，當清膏相對密度為1.2～1.3時，最終確定的制備工藝中，制粒所需的輔料僅為清膏量的2倍，符合2015年版《中國藥典(四部)》制劑通則顆粒劑項下采用清膏加輔料制粒時輔料量不超過清膏量的5倍的規定，既簡化了制備工藝又避免了干燥浸膏粉過程中高溫對有效成分的影響。

輔料的選擇：根據文獻報道及輔料的特性，本實驗選擇可溶性淀粉、糊精和糖粉，但在制粒過程中發現，以糊精作為輔料時，制得的軟材太黏，無法制粒；以可溶性淀粉作為輔料則軟材太松散，制得的顆粒細分較多；混合輔料中，則以可溶性淀粉和糖粉混合時所需的輔料用量最少，且顆粒形狀較好，合格顆粒收率最高。