干擾素誘導跨膜蛋白3在人惡性腫瘤中的研究進展

劉晟文 劉建英 劉振峰

【摘 要】 干擾素誘導的跨膜蛋白（Interferon induced transmembrane protein，IFITM）基因發現于上個世紀八十年代人們利用干擾素治療神經母細胞瘤的過程中，其基因家族在免疫細胞信號傳導、細胞粘附及干細胞遷移等過程中起重要作用[1-2]。IFITM早期研究主要集中在抗病毒領域，學者們證實其對包括甲型流感病毒、HIV病毒、寨卡病毒在內的多種病毒均有較強的抑制作用，其中又以IFITM3最強。近年來，研究者們將IFITM3的研究拓展到惡性腫瘤領域，發現其在包括結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種惡性腫瘤中都存在異常表達。本文就IFITM3在惡性腫瘤領域中的研究情況做一簡要概述。

【中圖分類號】R197.324【文獻標志碼】A【文章編號】1005-0019（2019）09-284-02

1 IFITM3是什么

IFITM3與IFITM1及IFITM2一同定位于11號染色體上的一個18Kb的基因序列上，5端均含有干擾素刺激反應原件（RSRE），都能被I型或II型IFN誘導，通過JAK-STAT信號傳導通路作用于RSRE，最終分泌IFITM蛋白。IFITM3蛋白定位于內涵體膜和細胞膜上，兩者均為絕大多數病毒入侵細胞的主要通道。IFITM3在人體內主要表達于呼吸道以及臟層胸膜上皮中，在其他位置表達較少;而在體外實驗中，相關研究已證實H1299、HepG2、SGC7901等細胞株中IFITM3均有大量表達[3-4]。John SP等[5]人在研究中發現IFITM3的激活需要苯基丙氨酸殘疾（F75及F78）的參與，而這些低聚物或異源低聚物的形成可能對蛋白的分布及其功能性有所影響。

2 IFITM3的抗腫瘤作用

2.1 IFITM3在消化道腫瘤中的作用

眾所周知，潰瘍性結腸炎可進展為結腸癌，且癌變風險與其病程長短正相關。因此在最初的研究中，Hisamatsu T等人分別從結腸癌患者的腫瘤組織及潰瘍性結腸炎病人的炎癥粘膜中分離出了IFITM3基因，并發現IFITM3在潰瘍性結腸炎組織中的表達顯著低于其在結腸癌組織中的表達，且兩者的差異程度隨著腫瘤出現轉移而逐漸增大。在近年的研究中，Patel NV等人發現Kruppel樣因子4（KLF4）的缺失可能促使結腸癌的發生，因此Li D等在體外實驗中證實用siRNA干擾SW480細胞內IFITM3的表達，可以抑制腫瘤細胞的增殖;同時在動物試驗中，在特異性敲除KLF4的小鼠體內結腸粘膜中IFITM3呈現高表達狀態，而在對照組中，未敲除KLF4的小鼠結腸粘膜內IFITM3表達降低。在進一步的研究中，研究者們通過啟動子突變分析和免疫共沉淀反應的方法證實——在IFITM3啟動子區域中存在兩個特異性結合位點（Mutl/Mut2），而這兩個結合位點恰好能與KLF4相結合，因此學者們認為KLF4的缺失導致了IFITM3的過表達，最終誘導腫瘤的形成和轉移。隨后，Koyama N等[6]人再次證實在結腸癌模型小鼠體內的結腸粘膜中，IFITM3基因存在過度表達。在臨床研究中，研究者們發現IFITM3在結腸腫瘤組織內的表達水品與腫瘤的分期分級密切相關，且極大影響結腸癌的預后。在另一項研究中，Andreu P等證實IFITM3誘導結腸癌形成可能是通過Wnt/β-Catenin信號通路。大量研究表明，IFITM3表達對結腸癌的形成和轉移有著至關重要的作用，并且IFITM3作用的結合位點以及信號通路均較為明確，因此檢測IFITM3的表達不但可以用來設計特異性的治療方案，也可以一定程度上預測患者的術后生存率。可以預見，IFITM3作為一種新型生物標志物，在結腸癌的診療中會發揮重大作用。

胃癌是發病率很高的惡性腫瘤，死亡率位居第二位，其惡性程度高、五年生存率低仍是目前醫學界面臨的難題。在最近的研究中，Hu J等[7]人在體外試驗中證實，IFITM3在胃癌細胞中的表達較正常胃粘膜細胞明顯增高，此外研究者們還發現，IFITM3在胃癌細胞中的過表達可能受Wnt/β-catenin通路的調控，且IFITM3可能通過對EMT的誘導促使胃癌細胞遷移侵襲、轉移的發生。探索IFITM3在胃癌細胞中的結合位點以及是否存在相關因子的缺失可能是該領域接下來需要面臨的問題。同時，仍然需要更多的多中心臨床研究用以分析IFITM3表達與整體胃癌患者的生存率之間的關系，并探究IFITM3在胃癌的早期診斷中可能發揮的作用。

2.2 IFITM3在婦科惡性腫癌中的作用

在乳腺癌領域，Abba等在初期的研究中使用慢病毒轉染的方式構建了IFITM3低表達的乳腺癌細胞株，并發現上述腫瘤細胞的生長和組織集落的形成均受到了顯著抑制。隨后該團隊在另一項臨床實驗中發現，在乳腺癌手術標本中IFITM3也呈過表達狀態，且與腫瘤的分期分級明顯正相關。在關于乳腺癌的研究中，我們已經得知小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）感染可能是乳腺癌的病因之一，因此Fernandez-Cobe等通過細胞實驗探索了MMTV-like細胞內IFITM3的表達情況，結果提示包括IFITM3在內的6種干擾素誘導蛋白表達量均大幅升高，但仍然需要進一步實驗探索IFITM3在乳腺癌中的表達上調是否與小鼠乳腺腫瘤病毒感染有關。在近年的試驗中，研究者們通過基因敲出的方式構建IFITM3下調的乳腺癌細胞株，發現其增殖及生長受到一定程度抑制[8]。目前大量研究表明，IFITM3可能參與乳腺癌的形成和轉移，但具體的分子機制尚未探明，需進一步研究。

眾所周知，子宮內膜異位與卵巢癌的形成密切相關。Fraunhoffer等人在相關臨床標本的實驗中發現，相比于正常卵巢組織，IFITM3在子宮內膜異位組織和卵巢癌細胞中的表達均有顯著增高，該項研究成果為卵巢癌的早期診斷提供了一種新的思路。

2.3 IFITM3在肺癌中的作用

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，估計總體5年生存率僅有15%，因此在傳統治療方式的基礎上尋求新的治療策略成為該領域研究的重點。在近期的一項研究中，Dong Zhang等[4]人在非小細胞肺癌手術標本中發現IFITM3存在過表達，在進一步的研究中，其發現在IFITM3穩定低表達的肺癌細胞系中，大多細胞停滯在G0/G1階段，同時G2/M和S期的細胞也顯著減少。綜合目前的研究成果我們可以推論——IFITM3可能成為肺癌早期診斷的生物標記物和分子靶向治療的靶點之一。在未來的研究中，探索IFITM3在肺部腫瘤形成過程中所起的作用將成為該領域研究的重點和熱點。

3 結論和展望

總結目前IFITM3在腫瘤中的研究進展，我們可以發現，IFITM3在許多惡性腫瘤中均呈現過度表達狀態（結直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌），相關的臨床實驗也證實IFITM3的表達與腫瘤的分化程度、轉移等因素相關。另外，在對IFITM3誘導腫瘤形成的機制研究中，我們發現了Wnt/β-Catenin信號通路的調控以及甲基化等翻譯后修飾的存在。但目前關于IFITM3在腫瘤中的研究仍處于初級階段，是否存在量變引起質變的關系我們不得而知。同時我們不禁想問，IFITM3的抗增殖特性是否廣泛存在于人體的各個組織細胞中呢？它是否會在腫瘤發生的早期就大量表達呢？這些都是亟待解決的難題。

另外我們注意到IFITM家族具有廣泛的抗病毒作用，近年的研究也證實病毒感染是腫瘤形成的因素之一，因此在進一步研究中，將病毒致病的病理過程引入腫瘤形成的分子機制研究中或許是一個不錯的思路。我們可以預見，在不久的未來，更多分子機制層面的研究或許會讓腫瘤的分子靶向治療成為常規治療手段。

參考文獻

[1] Chutiwitoonchai N，Hiyoshi M，Hiyoshi-Yoshidomi Y，et al.Cha-racteristics of IFITM，the newly identified IFN-inducible anti HIV-1 family proteins[J].Microbes Infect，2013，15（4）：280-290.

[2] Diamond MS， Farzan M.The broad-spectrum antiviral functions of IFIT and IFITM proteins[J]. Nat Rev Immunol， 2013， 13（1）：46-57.

[3] Bailey CC， Zhong G， Huang IC，et al.IFITM-Family Proteins： The Cell's First Line of Antiviral Defense[J].Annu Rev Virol. 2014 Nov 1;1：261-283.

[4] Dong Zhang，Huimin Wang，Huijie He，et al.Interferon induced transmembrane protein 3 regulates the growth and invasion of human lung adenocarcinoma[J].Thorac Cancer. 2017 Jul; 8（4）： 337–343.

[5] John SP， Chin CR， Perreira JM， et al.The CD225 domain of IFITM3 is required for both IFITM protein association and inhibition of influenza A virus and dengue virus replication[J].J Virol. 2013 Jul;87（14）：7837-52.

[6] Koyama N，Hakura A，Toritsuka N，et al.Wif1 and Ifitm3 gene expression preferentially altered in the colon mucosa of benzo[a]pyrene pre-treated mice following exposure to dextran sulfate sodium[J].Chem Biol Interact. 2015 Oct 5;240：164-70.

[7] Hu J，Wang S，Zhao Y， et al.Mechanism and biological significance of the overexpression of IFITM3 in gastric cancer[J].Oncol Rep. 2014 Dec;32（6）：2648-56.

[8] Yang M，Gao H，Chen P，et al.Knockdown of interferon-induced transmembrane protein 3 expression suppresses breast cancer cell growth and colony formation and affects the cell cycle[J].Oncol Rep. 2013 Jul;30（1）：171-8.