單用環(huán)孢霉素治療特發(fā)性膜性腎病患者效果觀察

薛明偉，郭更新，劉愛翔，劉倩，劉艷玲

(邢臺市人民醫(yī)院，河北邢臺054000)

特發(fā)性膜性腎病是成人原發(fā)性腎病綜合征的常見病理類型之一，具有病程長、病情自發(fā)波動大、預(yù)后差異大等特點(diǎn)，目前仍未有明確的治療方案。由于此類患者往往單用激素治療無效，故臨床上多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較多，患者通常難以耐受[1]。自從環(huán)孢霉素應(yīng)用于腎病綜合征的治療以來，已取得較為滿意的療效。近年研究發(fā)現(xiàn)，由于他克莫司單用治療特發(fā)性膜性腎病是有效的，而環(huán)孢霉素和他克莫司均屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，因此單用環(huán)孢霉素也可能是特發(fā)性膜性腎病患者的有效治療方案[2,3]。但目前關(guān)于特發(fā)性膜性腎病患者單用環(huán)孢霉素治療的報(bào)道仍較少。本研究旨在探討對特發(fā)性膜性腎病患者單用環(huán)孢霉素治療的臨床效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年7月～2016年7月我院接診的80例特發(fā)性膜性腎病患者臨床資料。男44例、女36例，年齡(47.05±6.05)歲，病程(12.28±2.79)個月，病理分型Ⅰ型41例、Ⅱ型32例、Ⅲ型7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為明顯水腫，24 h尿蛋白>3.5 g/L，血清白蛋白<30 g/L，肌酐<133 μmol/L，合并不同程度的血脂升高，符合特發(fā)性膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并均經(jīng)腎組織活檢確診；②臨床病理分型Ⅰ～Ⅲ期；③年齡18～60歲；④近3個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素和他克莫司、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制劑的治療；⑤臨床資料完整，隨訪時間超過12個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腎病；②HIV感染、HCV陽性或HBV“大三陽”者；③嚴(yán)重感染無法控制；④合并惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能異常(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限的1.5倍)者；⑤妊娠或哺乳期。分為觀察組和對照組各40例。兩組性別、年齡、病程、病理分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核，患者知情同意。

1.2 治療方法 兩組均給予優(yōu)質(zhì)低鹽蛋白飲食，并給予利水、消腫以及其余對癥治療措施，包括根據(jù)血脂、血壓情況使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等。①對照組給予潑尼松和環(huán)磷酰胺治療，潑尼松劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，頓服，服藥8周后逐漸減少劑量，根據(jù)病情變化逐漸減少劑量為5～10 mg/d維持治療；環(huán)磷酰胺每次劑量500～1 000 mg/m2加入生理鹽水20～30 mL靜脈注射，1周/次，連用2周，間隔半個月后重復(fù)1次，連用3～4次，若治療期間尿蛋白轉(zhuǎn)陰，則調(diào)整為1次/月，連用2次，若蛋白尿持續(xù)轉(zhuǎn)陰，則調(diào)整為每2個月1次或每3個月1次。②觀察組給予環(huán)孢霉素治療，劑量3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，治療期間通過單克隆抗體法監(jiān)測血藥濃度，并酌情調(diào)整劑量，維持血藥濃度谷值150～200 ng/mL，若患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，可在治療3個月后減少劑量，通常每個月減少1 mg/kg，直至最低劑量2 mg/(kg·d)維持用藥，之后逐漸停藥。兩組總療程均為12個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 于療程結(jié)束后，參照文獻(xiàn)[4]評價(jià)臨床療效。完全緩解(CR)為至少間隔1周以上兩次檢查確認(rèn)24 h尿蛋白定量<0.3 g/L，且血清肌酐、白蛋白水平正常，無水腫表現(xiàn)；部分緩解(PR)為至少間隔1周以上兩次檢查確認(rèn)24 h尿蛋白定量減少程度超過或達(dá)到基線值的50%，且<3.5 g/L，血清肌酐、白蛋白水平接近正常，無水腫表現(xiàn)；無效(NR)為24 h尿蛋白定量減少程度不足基線值的50%，或>3.5 g/L，仍有水腫，血清肌酐、白蛋白水平仍未恢復(fù)正常，或惡化。以CR+PR為總有效率。

1.3.2 24 h尿蛋白定量 于治療前及治療后1、3、6、12個月時，使用美國Beckman Coulter公司全自動生化分析儀AU5821檢測24 h尿蛋白定量，記錄并比較兩組上述時間點(diǎn)24 h尿蛋白定量的變化。

1.3.3 血清白蛋白、肌酐、血脂水平 于治療前及治療12個月時，使用美國Beckman Coulter公司全自動生化分析儀AU5821檢測血清白蛋白、肌酐、膽固醇、甘油三酯水平。

1.3.4 血清抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體 采集2 mL空腹靜脈血，室溫下以1 000 r/min的速度離心15 min，提取上層血清置于冷凍箱內(nèi)存儲以備檢測，使用人類抗PLA2R抗體(IgG)定性檢測ELISA試劑盒檢測，試劑盒購于美國CUSABIO公司。檢測結(jié)果抗體滴度<14 RU/mL為陰性，≥14 RU/mL為陽性。計(jì)算并比較兩組抗PLA2R抗體陽性率。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組CR 14例、PR 16例、NR 10例、總有效率75%(30/40)，觀察組分別為15、13、12例及70%(28/40)，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組不同時間點(diǎn)24 h尿蛋白比較 治療前，兩組24 h尿蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療不同時間后24 h尿蛋白均較治療前降低，且隨治療時間延長呈降低趨勢(F=34.945，P<0.05)。兩組各時間點(diǎn)24 h尿蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后不同時間點(diǎn)24 h尿蛋白比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.3 兩組血清白蛋白、肌酐、血脂比較 兩組治療前血清白蛋白、肌酐、膽固醇、甘油三酯水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，兩組治療后血清白蛋白水平均升高，膽固醇、甘油三酯水平均降低(P均<0.05)。兩組治療后血清白蛋白、膽固醇、甘油三酯水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組治療前后血清肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血清白蛋白、肌酐、血脂比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.4 兩組血清抗PLA2R抗體陽性率比較 治療前，對照組、觀察組血清抗PLA2R抗體陽性分別為28、30例，兩組血清抗PLA2R抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組、觀察組血清抗PLA2R抗體陽性分別為8、5例。兩組治療后血清抗PLA2R抗體陽性率均較治療前降低(P均<0.05)。治療后兩組間血清抗PLA2R抗體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，對照組肝功能損傷4例、白細(xì)胞減少5例、出血性膀胱炎4例，經(jīng)減少藥物劑量或停藥后恢復(fù)；脫發(fā)2例、性腺損傷2例。觀察組未有肝臟毒性現(xiàn)象發(fā)生；輕度高尿酸血癥2例，經(jīng)過多食堿性食物、多飲水后恢復(fù)；輕度惡心嘔吐3例、血壓升高1例，經(jīng)口服貝那普利后恢復(fù)；輕度手抖及輕度毛發(fā)增加各1例，經(jīng)減少藥物劑量后恢復(fù)。對照組、觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.50%(17/40)、20.00%(8/40)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=4.713，P=0.030)。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是成人腎病綜合征的常見病理類型，約占20.7%。50%的特發(fā)性膜性腎病患者可出現(xiàn)持續(xù)大量的蛋白尿，若無法控制，則極易進(jìn)展為終末期腎臟病，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量[5,6]。糖皮質(zhì)激素一直是特發(fā)性膜性腎病的一線治療藥物，但多數(shù)患者單用糖皮質(zhì)激素通常療效不佳，如延長激素治療的時間則會相應(yīng)增加不良反應(yīng)，故不推薦單獨(dú)激素用藥。目前已有研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑在減少蛋白尿、延長腎臟存活時間方面是有效的[7,8]。臨床上用于該病的免疫抑制劑主要包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等，但此類藥物容易導(dǎo)致肝腎功能損失、性腺損傷等，不良反應(yīng)較多，應(yīng)用起來也具有一定局限性[9]。因此，選擇一種有效且安全性高的藥物在治療特發(fā)性膜性腎病中顯得極為重要。

環(huán)孢霉素是一種新型強(qiáng)力免疫抑制劑，主要作用是對T輔助細(xì)胞生產(chǎn)和分泌的IL-2等具有選擇性抑制作用，繼而恢復(fù)病變腎小球基底膜屏障，并通過收縮入球小動脈的作用，令腎小球?yàn)V過率降低，減少尿蛋白的排出[10,11]。而環(huán)孢霉素和他克莫司同樣均屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，因此越來越多的研究也認(rèn)為環(huán)孢霉素在治療特發(fā)性膜性腎病中是種有效的方案，但在使用劑量方面，過大劑量的環(huán)孢霉素容易增加腎臟毒性，因此在臨床使用上需注意劑量應(yīng)用問題。Hassan等[12]研究報(bào)道顯示，單用環(huán)孢霉素治療12個月的總緩解率為72.50%。本研究結(jié)果顯示，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組治療后24 h蛋白尿、血清白蛋白、膽固醇、甘油三酯等指標(biāo)差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明單用環(huán)孢霉素和潑尼松+環(huán)磷酰胺在改善特發(fā)性膜性腎病患者腎功能方面的療效無明顯差異，提示環(huán)孢霉素用于特發(fā)性膜性腎病是有效的。

近年研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性膜性腎病患者血清抗PLA2R抗體陽性率較高，且與病情嚴(yán)重程度具有密切關(guān)系[13,14]。隨著對特發(fā)性膜性腎病的細(xì)胞自身抗原及其自身抗體等的研究發(fā)現(xiàn)，此類患者血清抗PLA2R抗體的陽性表達(dá)率為70%～80%，而在繼發(fā)性膜性腎病、其余腎小球腎病、正常人群中均無該抗體的表達(dá)，可被作為特發(fā)性膜性腎病患者的特異性抗體。Hoxha等[15]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ELISA法檢測該抗體對特發(fā)性膜性腎病的診斷敏感度>75%，而特異度可高達(dá)100%。且有報(bào)道證實(shí)，隨著治療的逐漸起效，血清抗PLA2R抗體滴度可先行降低，之后再出現(xiàn)蛋白尿減少，在病情得到緩解后，抗體可出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰，復(fù)發(fā)時則再次呈陽性，與特發(fā)性膜性腎病疾病活動性密切相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清抗PLA2R抗體陽性率均較治療前降低，但治療后兩組間血清抗PLA2R抗體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單用環(huán)孢霉素和潑尼松+環(huán)磷酰胺均可降低血清抗PLA2R抗體陽性率的表達(dá)。

由于環(huán)孢霉素對淋巴細(xì)胞的作用具有特異性、可逆性，對巨噬細(xì)胞功能不具有影響作用，也不會抑制造血干細(xì)胞，與其余免疫抑制劑相比安全性更高。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。臨床上環(huán)孢霉素最常見的不良反應(yīng)是腎間質(zhì)纖維化，鄭登勇等[17]研究指出，相比于其他免疫抑制劑，環(huán)孢霉素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少，且應(yīng)用3～5 mg/(kg·d)劑量、維持血藥濃度谷值在100～200 ng/mL通常不會出現(xiàn)腎臟毒性。但本研究中用環(huán)孢霉素的患者治療前后血清肌酐均無明顯改變，考慮與本研究使用的環(huán)孢霉素劑量較小相關(guān)。

我們認(rèn)為：①對于出現(xiàn)蛋白尿3.5～6.0 g/d、腎病綜合征突出、24 h尿蛋白>6 g或腎衰竭，又難以接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者，可首選單用環(huán)孢霉素治療；②對于高齡患者應(yīng)用環(huán)孢霉素時可酌情減量，并密切監(jiān)測血藥濃度和不良反應(yīng)；③在已出現(xiàn)廣泛間質(zhì)纖維化、腎小球硬化等患者中，不建議接受免疫抑制劑治療；④需根據(jù)患者的自身具體情況使用靈活的個體化治療方案。

綜上所述，在特發(fā)性膜性腎病患者中單用環(huán)孢霉素治療的效果滿意，可有效降低血清PLA2R抗體的表達(dá)，減少蛋白尿，且藥物不良反應(yīng)少，安全性高。