張晨虹：探秘腸道菌群 助力人類健康

◎ 文/王利平 陳 浩

膳食纖維通過增加腸道有益菌可改善2型糖尿病臨床癥狀？膳食干預改善腸道菌群可有效治療肥胖？腸道菌群與抗衰老有顯著關系？通過在腸道菌群與肥胖等代謝疾病關系領域近10年的矢力同心研究，上海交通大學生命科學技術學院張晨虹博士團隊給出了肯定的答案。

“腸道菌群是一個復雜的微生物生態系統，人體保持健康的關鍵在于同生活在自身體內的微生物保持友好互利的‘共生關系’。”張晨虹這樣說道。

張晨虹現為上海交通大學生命科學技術學院-微生物代謝國家重點實驗室副研究員。多年來，主要進行人體及動物腸道菌群的研究。以元基因組學、轉錄組學、代謝組學等手段，分析腸道菌群的結構與功能，節食及功能性食品對腸道菌群的影響，腸道菌群與宿主之間的互作，及腸道菌群在肥胖等復雜代謝性疾病以及衰老中的作用。

“我讀碩士時的導師就是趙立平教授，他是國內最早系統開展微生物分子生態學研究的第一批學者?！痹?0多年的學習和工作中，張晨虹不僅學到了最前沿的專業知識，更被趙立平教授嚴謹治學、踏實科研、堅持不懈的精神深深感染。一直以來，她也將這種寶貴的學者品質繼承了下來，并成為了其治學和科研道路上攻堅克難的不二法寶。

保送大學，結緣腸道菌群

張晨虹，1983年3月生。高中因成績優異保送本科上海交通大學。

踏入大學那年，她剛滿18歲。初來乍到，張晨虹選擇了自己感興趣的生物技術專業。因有著學習深造的打算，大二那年，她又成功申請了生物技術專業基地班（本碩連讀）。

“碩士開始，我的研究方向就是腸道菌群，多年來一直沒變過?！币驗閷I及研究方向的一致性，所以張晨虹有著比其他同學更扎實的理論知識、更豐富的研究經驗及更深刻的心得體會。很快，她便獲得了上海交通大學的博士學位，學位論文還被評為了2012年上海市優秀博士論文。

2011年6月，張晨虹前往法國國家農業科學院腸道生態系統功能研究實驗室做博士后研究。工作期間，張晨虹一邊積極參與課題研究，努力掌握前沿的技術和理念，一邊結合國內微生物生態研究情況探索自己的技術路線。

2013年9月，張晨虹從國外回來，并帶回了許多先進的技術和理念。10月便入職曾經學習生活了10年的上海交通大學生命科學技術學院。

“回到熟悉的地方，一是感覺很親切，其次也算是一種回報吧！”張晨虹笑著說道。學成歸來，回到培養自己的學校和團隊，貢獻自己的所學所得，張晨虹認為是一件自然而然的事。

做引領研究，成領域開拓者

張晨虹是國內較早開始研究腸道菌群與肥胖等代謝性疾病關系的學者之一。早在碩士學習研究期間就師從趙立平教授開始了對該領域的探秘。

她介紹說，目前全球約有20億肥胖人口，而中國是世界上肥胖人口規模最大的國家?！案鼮閲乐氐氖俏覈嗌倌辍和逝謫栴}顯著，而青少年時期的肥胖則會導致成年之后很多健康問題出現，如2型糖尿病、心血管疾病及多種類癌癥等。”張晨虹補充道。

肥胖及相關代謝性疾病如2型糖尿病在全球范圍內的爆發，已成為世界性的公共健康威脅。研究代謝性疾病的發病機制、尋找新的防治靶點和發展有效的防治手段，意義重大。

10余年來，張晨虹依托團隊及平臺，經過艱苦跋涉，在遵循科赫法則的微生物病原學邏輯框架和生態學原理下，采用整合分析元基因組學、代謝組學數據等手段，在識別代謝病發生發展中具有重要的關鍵細菌方面取得了多項原創性成果，并在臨床上對通過營養調控腸道菌群改善肥胖和2型糖尿病取得了顯著進展。為建立系統識別影響肥胖、2型糖尿病乃至衰老的關鍵腸道細菌的研究策略做出了重要貢獻，為人類走向健康提供了新的手段和方法。

——調控腸道菌群改善2型糖尿病方面：揭示了膳食纖維增加特定短鏈脂肪酸產生菌可改善2型糖尿病。

“在研究中，我們發現短鏈脂肪酸產生不足與2型糖尿病的發生發展有著直接的關系?！睆埑亢缰毖?。為此，趙立平、張晨虹團隊與上海市第一人民醫院彭永德團隊一起通過專門設計的同等熱量膳食進行隨機分組的2型糖尿病臨床干預研究，結合腸道微生物元基因組測序，發現在接受高膳食纖維干預的2型糖尿病患者腸道中富集了一組特定的短鏈脂肪酸產生菌，而其他具有產生短鏈脂肪酸遺傳潛力的細菌或沒有發生變化、或顯著下降。而這組高膳食纖維富集的短鏈脂肪酸產生菌的豐度和多樣性越高，通過增加胰高血糖素樣肽-1分泌、使受試者糖化血紅蛋白改善得也越好。

針對該研究發現，以張晨虹為共同通訊作者，團隊于2018年3月在Science雜志（IF:41.058）發表了“Gut bacteria selectively promoted by dietary fi bers alleviate type 2 diabetes” 一 文。文章一經發表，就在國際學術界收到了頗高的評價。Science雜志審稿人認為“這是一個十分重要的工作，很可能會使營養干預成為治療糖尿病的重要方法”，另一審稿人也認為“本研究將生態學概念引入腸道菌群與疾病的研究是十分有潛力的方法”。 除此之 外，Nature Reviews Endocrinology還對文章做了專文亮點介紹；Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology也在?？袑?018年腸道菌群研究的綜述中對本研究做了詳細介紹。截止到2019年2月，該論文SCI他引54次，連續4個月是該領域ESI熱點論文（引用前0.1%），被Faculty 1000推薦。

——腸道菌群與遺傳性肥胖方面：發現腸道微生物組是推動人遺傳性肥胖發生發展的重要因素。

基于在動物實驗方面的成果，張晨虹與合作者通過對最常見的遺傳因素造成的兒童肥胖癥—小胖威利綜合征（PWS，父源15號染色體缺陷）—患兒進行高膳食纖維膳營養干預。發現干預后，PWS患兒的體重、糖脂代謝和炎癥等臨床指標顯著改善?！斑@證實了我們起初的想法?！边M而，她又繼續通過研究試驗，發現了腸道菌群失調在人類遺傳因素造成的肥胖中有重要作用，證實了無論是遺傳因素還是不當膳食導致的肥胖，失調的腸道菌群均具有普遍的病因學作用。

“目前，通過改變人的基因來治療遺傳缺陷導致的代謝性疾病還有著很大的困難，而通過膳食改善腸道菌群從而管理和控制這些疾病，無疑是一種十分有價值和前景的手段?！睆埑亢绫硎尽?/p>

據了解，基于該研究成果，張晨虹協同團隊其他成員已先后在《細胞》與《柳葉刀》合辦的SCI期刊EBioMedicine（IF ：6.183）、Genome Medicine（IF ：8.898）、Frontiers in Mictobiology（IF:4.019）上發表了一系列論文。文章不僅受到了斯坦福大學微生物學家Elisabeth Bik等專家的高度贊揚，還先后被Cell、Nature Medicine等文章引用。截止到2019年2月，SCI他引70次。作為該項創新性研究的核心成員，張晨虹曾應邀出席在韓國首爾召開的“亞洲內科學大會”，在“肥胖”分會做主席并做特邀報告介紹了這項研究。

——腸道菌群與抗衰老關系方面：在節食小鼠腸道中找到了抗衰老的關鍵功能菌株。

早在上世紀初，俄國科學家、諾貝爾獎獲得者梅契尼科夫就提出了“腸道細菌產生的一些有毒物質或導致人體衰老”的假說。但長期以來由于技術手段的局限性，該假說一直無法得到科學證據的支持。

在逐漸深入和系統的研究中，越來越多的證據表明腸道菌群的穩態與宿主健康甚至是衰老過程有著顯著關系。為此，她聯合中科院營養所科研人員，通過對全生命周期節食實驗中小鼠腸道菌群的分析發現，節食顯著改變了小鼠全生命周期的腸道菌群結構。而節食調控的細菌與宿主壽命及代謝指標顯著相關。進而，她又通過分離培養得到的節食小鼠腸道中占優勢的Lactobacillus murinus菌株，并將這種菌株應用到線蟲模型中，結果證明能夠顯著延長線蟲的壽命。“在人體腸道菌群中尋找類似的關鍵有益細菌很有潛力成為未來人類減緩衰老相關的炎癥、延長宿主壽命的調控靶點?！睆埑亢鐝娬{。

基于該研究成果，以張晨虹為第一作者或通訊作者，團隊在Nature Communications（IF ：12.353）、Microbiome（IF ：9.133）、mbio（IF ：6.689）等國際核心期刊先后發表論文3篇。論文被Cell等雜志發表的論文引用，作為長期的限制飲食改變腸道菌群的例子。同樣，截止到今年2月，SCI他引139次，是ESI高被引論文（本領域前1%），被Faculty 1000推薦。

產學研結合，適應產業發展

為使科學研究成果落地開花，服務國際及社會民生需要，張晨虹十分注重產學研的有機結合。這些年和團隊先后與多家醫院、科研院所、企業等不同性質的單位進行了不同程度的產學研合作。合作形式包括專利轉讓、專利作價入股、共同研發產品等多種形式。

“隨著科學技術的發展，大量問題的解決需要依賴于跨學科、多學科、多技術的綜合應用。這不僅對科研人員自身素質有了更高的要求，積極廣泛對外合作交流也更顯重要?！睆埑亢绫硎?。

業精于勤。為夯實自身素質，張晨虹在研究工作中不斷學習計算機、數學、生物信息等相關學科的知識。這為她在科研過程中更好地運用實驗器材，解讀分析實驗數據，提高合作能力奠定了堅實的基礎。

另外，她還說，一個科研團隊中成員的研究領域往往比較接近，易形成思維、視野的局限，應鼓勵對外合作交流，從中發現新的思路和創新點。同時，單純做科研的人往往在市場推廣方面做起來比較吃力，這就需要多與做市場的人進行交流合作，這樣既能優勢互補，還能了解到更新的市場需求，使研究事半功倍。

隨著大健康時代的到來，人們對于健康的需求也愈來愈顯重要，大健康產業的發展也越來越顯多元化和多樣性。通過對腸道菌群與人體互作的研究，來對人體疾病進行預警、早期診斷和干預治療，這將對人類健康產生重要影響。

據介紹，包括趙立平、張晨虹在內微生物組領域專家目前正在推動“國際華人微生物組計劃”。她介紹說，這個計劃打算在國內組建一個龐大的人群隊列，人群除了國內的志愿者，還包括海外的華人華僑。然后從遺傳、生活方式、飲食習慣等因素對腸道菌群的影響，進而了解中國人的健康菌群到底是什么?！坝辛诉@樣一個數據的話，我相信我們就可以找到疾病跟健康究竟有何差別。這將是微生物組領域又一重大發現，無疑這也將是人類健康發展史上一大重要貢獻?！睆埑亢鐫M懷信心地說道。

嚴謹、踏實、堅持，除了科研人員的這些基本品質外，張晨虹還健談、思維活躍、熱愛生活。對于熱愛工作的她來說，通宵達旦，失敗了再來，從來都不是困難；對于熱愛生活的她來說，工作是人生的重要部分，但從來不是全部。展望未來，她飽含激情地說：“探秘腸道菌群，助力人類健康，我將繼續勇往直前?！?/p>