達格列凈與2型糖尿病患者泌尿生殖系統感染相關性的Meta分析*

張愛玲，李朵璐，周玉冰，時程程，康建，張曉堅

(鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 450052)

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制藥是一類新型的降糖藥物，該類藥物能夠顯著降低血糖，減輕體質量，降低血壓[1]。達格列凈為SGLT2抑制藥的代表藥物，于2012年11月經歐洲藥品管理局(EMA)批準上市。該藥可通過抑制SGLT2酶的活性，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低腎葡萄糖的閾值，增加尿糖的排泄；同時還可增加內源性葡萄糖的生成，增加空腹胰高血糖素的水平，增加肌肉對胰島素的敏感性[2]。但是該藥上市時間短，藥物安全性尚需臨床檢驗。

2型糖尿病患者發生尿路感染的風險是正常人群的10倍[3- 4]。近年來有關達格列凈導致泌尿生殖系統感染引起了關注，究竟該藥與泌尿生殖系統感染的相關性如何尚需進一步研究。筆者對達格列凈與泌尿生殖系統感染的相關性進行Meta分析，期望為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Trials等英文數據庫，檢索時限均從建庫至2018年1月8日。檢索詞為“dapagliflozin”“urinary tract infection”“genital infection”及其相應的不同表達方式；同時結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索模式。并通過手工方式篩選納入文獻的參考文獻。

1.2文獻納入和排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照研究(RCT)；②語種為英語；③研究對象為2型糖尿病患者；④患者采用達格列凈治療；⑤長療程，隨訪時間≥12周；⑥文獻中詳細記錄了尿路感染或生殖系感染的數據。

排除標準：①會議摘要、綜述及研究不相關的文獻；②研究數據重復性文獻；③無尿路或生殖系統感染數據的文獻；④非2型糖尿病患者。

1.3文獻質量評價 采用Cochrane風險偏倚評估工具對隨機對照研究的質量，評價包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、報告研究結果等。該項工作由2名研究者獨立進行評估，對結果有不同意見時通過協商達成一致。

1.4數據提取 制定文獻提取表，其中包括第一作者姓名、文獻題名、發表年份、納入人群的國家、樣本量、患者糖尿病類型、尿路和生殖系感染的數據。由兩位研究者獨立閱讀文獻全文并提取相關信息，對數據提取有不同意見時通過協商達成一致。

1.5統計學方法 采用Stata 12.0版軟件進行Meta分析。以相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)作為結局分析指標。采用χ2檢驗判斷各研究之間是否存在統計學異質性，當P<0.05，I2>50%時，存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；否則采用固定效應模型進行Meta分析。若因納入的研究方法學質量不一致而導致異質性時，去除低質量的研究并進行敏感性分析，對原始數據加權后合并RR及95%CI，并做漏斗圖討論納入文獻的發表偏倚。

2 結果

筆者通過對PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Traials等數據庫檢索，檢索到文獻560篇。首先剔除重復性文獻81篇，通過閱讀文章題名和摘要后排除與達格列凈導致泌尿生殖系統感染無關的文獻262篇。初讀全文后排除綜述性文獻113篇，研究結果與達格列凈導致泌尿生殖系統感染無關的文獻42篇、納入研究患者為非2型糖尿病的文獻6篇、與納入研究數據重復的文獻18篇、非RCT研究的文獻13篇；最終符合納入標準的文獻25篇。其中與用于達格列凈致泌尿系感染的定量合成的文獻25篇[5-29]；用于生殖系感染的定量合成文獻24篇[5，7-29]。具體文獻特征見表1。

2.1達格列凈與尿路感染的關系 達格列凈與尿路感染的相關性研究共納入了文獻25篇，共計11 199例患者。達格列凈試驗組與對照組分別為6982和4217例；其中發生尿路感染不良反應分別為519例和214例。通過異質性分析，發現各研究間不存在異質性(P>0.05，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：服用達格列凈治療的患者發生尿路感染的風險高于對照組[RR=1.380，95%CI(1.177，1.617)，P<0.05]，見圖1。根據患者服用達格列凈的劑量不同，進行了亞組分析；結果顯示≤5 mg組發生尿路感染的風險與≥10 mg組比較，差異無統計學意義(RR=0.809，95%CI(0.641，1.020)，P=0.073)。根據性別不同進行亞組分析，結果顯示，女性患者發生尿路感染的風險顯著高于男性患者[RR=2.403，95%CI(1.751，3.298)，P<0.05]。

2.2達格列凈與生殖系統感染的關系 達格列凈與生殖系感染的相關性研究共納入了文獻24篇，共計11 155例患者。達格列凈試驗組與對照組分別為6959和4196例；其中發生生殖系感染不良反應的分別為496例和63例。通過異質性分析，發現各研究間不存在異質性(P>0.05，I2=0.7%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，服用達格列凈治療的患者發生生殖系感染的風險高于對照組[RR=3.999，95%CI(3.100，5.159)，P<0.05]，見圖2。根據患者服用達格列凈的劑量不同進行亞組分析，結果顯示≤5 mg組發生生殖系感染的風險與≥10 mg組比較，差異無統計學意義[RR=1.210，95%CI(0.953，1.536)，P=0.118]。根據性別不同，進行亞組分析，結果顯示，女性患者發生生殖系感染的風險顯著高于男性患者[RR=2.374，95%CI(1.752，3.217)，P<0.05]。

2.3發表偏倚分析 本研究對達格列凈致泌尿或生殖系感染的相關性研究進行發表偏倚分析，從漏斗圖中可以看出，對稱性較好(圖3)，因而，不存在發表偏倚。Cochrane風險偏倚評估工具對文獻的質量進行評價，結果見圖4，文獻中對隨機方法的產生描述不清、未提及盲法的評估。

3 討論

2型糖尿病患者發生尿路感染的風險較高，目前引起該疾病的原因尚不清楚，但可能與高血糖、神經源性膀胱有關[30]。本研究結果顯示，2型糖尿病患者服用達格列凈治療時，與安慰藥比較，其泌尿生殖系統感染的風險均較高(P<0.05)；且發現女性較男性患者發生泌尿生殖系統感染的風險高(P<0.05)。究其原因，可能與尿路高糖狀態可阻礙人體對微生物的抵抗力導致細菌對尿上皮細胞的黏附力增加有關[31]。尿糖與SGLT2降糖作用有關，因SGLT2介導大部分由腎濾過葡萄糖重吸收。SGLT2抑制藥不依賴胰島素而發揮作用，其通過減少葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的分泌，進而降低血中葡萄糖的水平[32]。一項女性糖尿病患者的回顧性研究發現，尿糖可能為尿路感染的危險因素[33]。通過對人尿液中大腸埃希菌的生長情況分析，發現尿液中葡萄糖濃度增加時大腸埃希菌的生長速率增加，但是當尿液中的葡萄糖濃度非常高時生長速率反而下降。因而，2型糖尿病患者服用達格列凈后，發生泌尿生殖系統感染的風險增加。

表1 納入研究的基本信息

“-”代表無數據

“-” stands for no data

圖1 達格列凈與2型糖尿病患者泌尿系統感染相關性的森林圖

Fig.1Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandurinarytractinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

圖2 達格列凈與2型糖尿病患者生殖系統感染相關性的森林圖

Fig.2Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandgenitalinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

圖3 達格列凈致泌尿生殖系統感染的相關性的漏斗圖

Fig.3Funnelplotforcorrelationofdapagliflozinandtheinfectioninurinarytractandgenitalsystem

圖4 達格列凈致泌尿生殖系統感染的風險偏倚分析

Fig.4Analysisofriskbiasondapagliflozininducedinfectioninurinarytractandgenitalsystem

達格列凈的臨床常規劑量為5 mg或10 mg；然而，本研究發現達格列凈5 mg組與10 mg組發生泌尿生殖系統感染的風險差異無統計學意義(P>0.05)。該結果與文獻[34]的報道一致；并且還發現泌尿生殖系統感染在女性患者中的發生率顯著高于男性患者(P<0.05)。這可能與女性自身的解剖結構有密切關系，因為女性尿道短、寬、直，尿道括約肌作用弱，尿道黏膜會隨著性激素周期性變化而變化，同時女性尿道距陰道及肛門近，因而容易受到細菌感染[35-37]。

盡管本研究檢索策略相對比較全面，但仍不能囊括所有的相關研究，可能導致某些文獻未被納入研究造成偏倚，影響研究結果。此外，文獻中對泌尿生殖系統感染的標準可能存在一定的偏差，可能導致各個研究之間存在該不良反應的報告偏差。

總之，本研究對25項達格列凈安全性的臨床試驗進行Meta分析顯示，2型糖尿病患者服用達格列凈5或10 mg·d-1均可能導致泌尿生殖系統感染的風險增加，但不存在劑量依賴性。在臨床上，2型糖尿病患者發生這類感染時往往一般為輕中度感染，病情可控，一般不會導致患者停藥，且復發也并不常見。可以通過自發報告和主動詢問的方式確定患者服用達格列凈治療后發生泌尿生殖系統感染的風險；主動詢問可引起患者對該不良反應的重視，同時鼓勵患者積極報告該不良反應。臨床醫生應根據患者泌尿生殖系統感染風險的高低合理選擇達格列凈降糖治療，避免因藥物原因導致患者泌尿生殖系統感染加重。