氫嗎啡酮聯合羅哌卡因對髖關節置換術患者術后認知功能的影響

王承志，甘建輝，涂青，史金麟，于虹

(華北理工大學附屬唐山市人民醫院麻醉科，唐山 063000)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)為手術后常見神經系統并發癥，主要表現為術后記憶力、注意力等相關認知功能減弱[1]，常發生于手術后早期。POCD的發生機制非常復雜，危險因素主要包括年齡、受教育程度、手術類型等。POCD不僅影響患者術后康復時間，且影響生活質量，降低患者術后工作能力，增加術后病死率[2-4]。氫嗎啡酮為嗎啡的半合成衍生物，起效迅速，鎮痛效果是嗎啡的8～10倍。氫嗎啡酮超前鎮痛可降低老年骨科手術患者POCD的發生[5]。2016年2月—2017年1月，筆者觀察了鹽酸氫嗎啡酮聯合羅哌卡因用于硬膜外自控鎮痛(patient-controlled epidural analgesia,PCEA)對老年髖關節置換術患者術后認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院擇期腰硬聯合麻醉下行髖關節置換術的老年患者120例，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA) 麻醉分級為I或II級。納入標準：年齡≥65周歲，溝通表達能力正常；要求使用術后鎮痛泵者；重要臟器功能良好，無嚴重系統疾病者。排除標準：未控制的高血壓、冠心病、糖尿病，精神、神經系統疾病，表達溝通障礙，同時參與其他臨床試驗者；對本試驗中所用藥物及其成分過敏者。按隨機數字法分為鹽酸氫嗎啡酮組(H組)和鹽酸嗎啡組(M組)，各60例。本研究經我院醫學倫理委員批準同意，所有納入本研究的患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、體質量等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2麻醉方法 所有患者術前予禁食禁飲6～8 h。入手術室后，常規開放靜脈通路，監測心電、血氧飽和度，2%利多卡因局麻后行橈動脈穿刺置管監測持續動脈血壓。麻醉方式采用腰硬聯合麻醉。常規消毒鋪巾，定位L3-4或L2-3腰椎間隙，予2%利多卡因局麻后穿刺，見腦脊液溢出后向蛛網膜下隙注入1%羅哌卡因20～25 mL，行硬膜外頭端置管，麻醉平面控制在T10以下。術中面罩吸氧，氧流量3～4 L·min-1。 手術結束前30 min靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg預防術后惡心嘔吐。所有采用患者應用PCEA進行術后鎮痛。待術后生命體征平穩后送病房。按時隨訪患者，并于術后24 h拔除硬膜外導管。

鎮痛泵配置藥物及其劑量：H組患者給予鹽酸氫嗎啡酮注射液(宜昌人福藥業有限公司，規格為2 mL：

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2 mg，批準文號：國藥準字H20120100)1 mg+鹽酸羅哌卡因(AstraZeneca公司，規格：100 mg/10 mL，進口藥品注冊證號：H20140763) 25 mg；M組給予鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規格為1 mL：10 mg，批準文號：國藥準字H20013351)5 mg + 鹽酸羅哌卡因25 mg。 兩組患者均用0.9%的氯化鈉注射液將鎮痛泵稀釋至200 mL。PCEA泵背景劑量均為5 mL·h-1，單次注射劑量 3 mL，鎖定時間30 min。

1.3觀察指標 記錄所有患者手術及麻醉時間、術中補液量、失血及輸血量等參數；記錄術后4，8，12及24 h安靜及活動時疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)；分別在術前1 d及術后1，3，5 d進行簡易智力狀態檢查(mini mental state examination，MMSE)評估，每一例患者手術前后均由同一經過專門培訓的麻醉護士在隨訪時對其進行MMSE評分，同時取3 mL靜脈血檢測Aβ蛋白血漿濃度，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法，具體操作參照說明書，ELISA試劑盒購置于晶美生物工程(深圳)有限公司。MMSE評估主要內容為：時間及地點定向力，注意力，計算能力，記憶能力，圖形復制能力等，滿分為30分，當術后MMSE評分低于術前2分，且總分≤24分者，即診斷為POCD[6]。記錄自控鎮痛次數、POCD及術后惡心嘔吐等不良反應發生率。

2 結果

2.1一般指標結果 兩組患者手術及麻醉時間、補液量、出血及輸血量差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2VAS評分 兩組術后4，8，12 h的靜息VAS評分均低于活動VAS評分，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者在術后靜息VAS評分差異均無統計學意義(P>0.05)。H組患者活動時VAS評分在術后4，8及12 h時比M組更低(P<0.05)。見表3。

2.3MMSE和Aβ檢測結果 與術前1 d比較，M組患者在術后1，3 d時MMSE評分較低(P<0.05)；而H組術后MMSE評分無明顯變化(P>0.05)。H組和M組Aβ血漿濃度在術后1，3 d較術前1d高(P<0.05)；與M組比較，H組在術后1，3 d時MMSE評分較高，Aβ蛋白血漿濃度較低(P<0.05)。見表4。

2.4不良反應 與M組比較，H組術后自控鎮痛次數少，惡心嘔吐與POCD發生率均較低(P<0.05)；兩組患者皮膚瘙癢的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

POCD為老年手術患者術后最常見并發癥之一，臨床上往往需要及時評估和處理。研究證實，年齡為POCD的主要危險因素[7]。老年患者術后數周POCD的發生率可達45%[8]。POCD可對大腦認知域產生顯著影響，導致言語記憶、視覺記憶、語言理解、視覺抽象記憶力降低[3，8]，延遲術后運動，延長出院時間，增加再入院率及病死率[9-10]。

組別手術時間麻醉時間min補液量出血量輸血量mLH組132.6±16.3160.6±14.21565.7±62.5225.7±44.8108.4±46.2M組138.5±17.5165.6±11.41665.6±59.6214.8±45.1103.5±53.1

組別術后4 h靜息活動術后8 h靜息活動術后12 h靜息活動術后24 h靜息活動H組3.1±1.43.6±0.7?1?22.4±1.52.9±1.5?1?22.3±1.72.8±1.2?1?22.3±1.12.4±0.6M組3.4±1.24.2±1.1?12.6±1.33.4±1.4?12.5±1.53.1±1.5?12.4±1.32.6±0.8

與本組靜息時比較，*1P<0.05；與M組比較，*2P<0.05

組別與時間MMSE評分/分Aβ血漿濃度/(μg·L-1)H組 術前1 d26.4±2.4518.5±126.6 術后1 d25.6±1.7597.5±110.1?1 術后3 d26.2±1.2584.5±121.6?1 術后5 d25.3±1.4535.3±129.4M組 術前1 d27.2±2.2514.9±128.2 術后1 d23.2±1.4?1?2686.4±119.1?1?2 術后3 d24.5±1.3?1?2640.9±109.8?1?2 術后5 d25.6±1.6532.3±119.3

與本組術前1 d比較，*1P<0.05；與H組同時間點比較，*2P<0.05

表5 兩組患者鎮痛泵按壓次數，POCD、惡心嘔吐等不良反應發生率比較

組別例數鎮痛泵按壓次數惡心嘔吐例%H組6016.6±12.3?1813.3?1M組6028.5±14.51626.7組別皮膚瘙癢例%POCD例%H組711.71118.3?1M組1016.72135.0

與M組比較，*1P<0.05

圍手術期手術創傷應激可激活全身應激反應，神經內分泌激素大量釋放及全身炎癥細胞因子上調，可引起神經炎癥、血腦屏障和內皮功能受損，損傷大腦功能，并可能發展為POCD。骨科手術創傷大，更容易激活全身炎癥反應，術后疼痛更劇烈。術后疼痛評分高的患者術后更容易發生POCD[11]，所以術后疼痛管理非常重要。硬膜外麻醉及PCEA在骨科手術中非常普遍，阿片類藥物常與局麻藥配伍用于PCEA，聯合用藥可減少阿片類藥物使用量，降低阿片類藥物相關不良反應。故本研究選擇鹽酸氫嗎啡酮聯合甲磺酸羅哌卡因用于PCEA術后鎮痛。氫嗎啡酮為半合成阿片類鎮痛藥，主要作用于阿片μ受體發揮鎮痛作用。氫嗎啡酮能夠有效緩解術后疼痛[12]，減少術后不良反應，調節圍手術期促炎與抗炎細胞因子平衡，減弱炎癥反應[13-14]，加速患者術后康復。本研究結果表明，與嗎啡比較，使用鹽酸氫嗎啡酮行術后PCEA的患者術后4，8及12 h活動VAS評分更低。

認知功能評測是POCD診斷的主要方法，MMSE是POCD診斷的常用方法。研究發現，60～69歲非心臟手術患者術后3個月POCD的發生率為7%，而大于69歲者則為14%[15]。老年人多種生理功能調節能力受損，應付諸如麻醉和外科手術等刺激的能力下降。由于麻醉和外科手術引起的全身應激反應可導致相關細胞因子釋放，影響大腦功能，并參與POCD的發生發展。本研究中H組與M組患者術后MMSE評分較術前比較均有所降低；而與M組比較，H組在術后1 d及3 d時MMSE評分較高，提示氫嗎啡酮對POCD具有一定預防作用。Aβ蛋白來源于淀粉樣前體蛋白，Aβ蛋白表達加速被認為是某些認知障礙疾病發生發展的核心環節[16-17]。Aβ蛋白產生加劇、堆積，可致腦組織淀粉樣變及腦細胞線粒體功能障礙，從而導致神經細胞死亡加速，引起相關神經功能病變，最終引起POCD。SHI等[18]認為圍手術期Aβ蛋白表達加速更容易導致患者發生POCD。故檢測Aβ蛋白血漿濃度對反映術后認知功能改變具有重要價值。本研究中，H組患者在術后1 d及3 d時血漿Aβ蛋白濃度均明顯低于M組，這與MMSE評估的結果一致。提示氫嗎啡酮對POCD有一定預防作用。

綜上所述，鹽酸氫嗎啡酮聯合羅哌卡因可安全有效用于髖關節置換術PCEA，其鎮痛效果好，惡心嘔吐等不良反應少，有利于降低Aβ濃度，有效預防POCD。