膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后腸道屏障應(yīng)激及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的影響

萬(wàn)音，程曼，王夢(mèng)影，楊柳，張緒梅

（天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室，天津300070）

世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）發(fā)病率在女性惡性腫瘤疾病中排第2位，在美國(guó)男性惡性腫瘤中第3位[1]，其發(fā)病率在我國(guó)呈逐年增加趨勢(shì)，流行病學(xué)證據(jù)表明飲食在CRC疾病進(jìn)展中起重要作用，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與高膳食纖維攝入呈負(fù)相關(guān)[2]。圍手術(shù)期CRC患者常因手術(shù)腫瘤切除及放化療等創(chuàng)傷、應(yīng)激下，機(jī)體處于負(fù)氮平衡，營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)較為嚴(yán)重。術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（Enteral nutrition，EN）是快速制定手術(shù)方案的重要組成部分，首次24 h內(nèi)給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能顯著降低患者死亡率[3]。膳食纖維（Dietary fiber，DF）是指植物性食物不能被人體小腸吸收、對(duì)人體有益的碳水化合物，具有改善腸道微生物菌群，降低腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)等作用[4]。Zavertailo等[5]發(fā)現(xiàn)，ICU患者膳食中添加纖維可抑制患者全身炎癥反應(yīng)與多器官功能衰竭的發(fā)生。此外，其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），如丁酸，丙酸和乙酸可集結(jié)在結(jié)腸腔內(nèi)可作為結(jié)、直腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源[6]。最近研究表明，丁酸鈉抑制CRC細(xì)胞增殖[7]。因而有學(xué)者認(rèn)為對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期給予含膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可能具有顯著的臨床價(jià)值[8]。既往關(guān)于膳食纖維用于臨床的研究大多局限在腸道局部炎性病變，而將膳食纖維應(yīng)用于CRC患者術(shù)后的臨床研究鮮有報(bào)道，因此，本研究觀察膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)CRC患者術(shù)后腸道屏障功能、炎癥應(yīng)激反應(yīng)以及腸道動(dòng)力功能恢復(fù)的影響，并對(duì)術(shù)后患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)選取2016年1月-2017年12月連續(xù)首次入住于中國(guó)人民解放軍第二五四醫(yī)院急救康復(fù)中心的結(jié)腸癌或直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 50～80 歲，（2）腸鏡病理活檢確診為“結(jié)腸癌”、“直腸癌”，（3）術(shù)前檢查明確符合手術(shù)條件，（4）術(shù)前未進(jìn)行過(guò)放化療（5）術(shù)前簽署的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于80歲；食管靜脈曲張或已知胃或食管出血史，（2）腫瘤合并腸梗阻，腸穿孔和腸壞死，（3）合并精神疾病及自身免疫性疾病者等。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為含膳食纖維組（DF組）與非膳食纖維組（NDF組），兩組患者手術(shù)均由同一名術(shù)者操作，采用硬膜外加全身麻醉，術(shù)前0.5 h、術(shù)后24 h給予抗生素預(yù)防感染。

1.2 營(yíng)養(yǎng)支持方案 二組均于術(shù)中放置鼻胃、腸管，術(shù)后24 h內(nèi)借助腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)泵開(kāi)始給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，DF與DNF組分別使用含膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑（商品名：瑞先，華瑞制藥有限公司）與不含膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑（商品名：瑞素，華瑞制藥有限公司）首日速度均為20～30mL/h，術(shù)后第2天的劑量調(diào)整為40～50 mL/h，術(shù)后第 3 d，轉(zhuǎn)換為 60～70 mL/h，術(shù)后第5～7 d 轉(zhuǎn)換為 80～90 mL/h，總劑量均控制為500 mL，溫度控制在36～38℃，兩組均在急性應(yīng)激期能量給予20～25kCal/kg·d，穩(wěn)定期給予 30～35kCal/kg·d[9]，DF 組應(yīng)激期和穩(wěn)定期膳食纖維的攝入量分別為0.27～0.33 g/kg·d 與 0.4～0.47 g/kg·d[9]，符合國(guó)內(nèi)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素推薦的攝入量12.6g/1000kcal[10]。不足的能量、液體由外周靜脈補(bǔ)給。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組術(shù)前、術(shù)后7 d時(shí)的外周靜脈血營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)：血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）以及轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）；炎性指標(biāo)：白細(xì)胞（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和降鈣素原（PCT），胃腸黏膜屏障指標(biāo)：D-乳酸（D-LA）與血清二胺氧化酶值（DAO）。此外，記錄術(shù)后腸道功能恢復(fù)指標(biāo)：排氣、排便時(shí)間以及并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS19.0（SPSS 19.0，Chicago，IL，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，以±s的形式表示，定性資料采用數(shù)值（百分比）的形式表示。定性資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)；定義P＜0.05為分析結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組患者一般資料（年齡、性別、BMI、腫瘤分型與分期）等比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者治療前一般情況比較Tab 1 The general conditions of the two groups compared before treatment

2.2 腸道屏障功能指標(biāo)結(jié)果 兩組患者術(shù)前D-乳酸與DAO水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后DAO水平與術(shù)前比較均顯著下降，術(shù)后NDF組D-乳酸水平均與術(shù)前相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有降低趨勢(shì)；術(shù)后DF組D-乳酸與DAO水平均低于NDF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組結(jié)直腸癌患者血D-乳酸與DAO值比較（ng/L）Tab 2 Comparison of blood d-lactic acid and DAO values between two groups of colorectal cancer patients（ng/L）

2.3 腸道炎癥因子指標(biāo)結(jié)果 兩組患者術(shù)前炎癥因子比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；除NDF組WBC和CRP外，患者術(shù)后炎癥因子水平與術(shù)前比較均降低；與NDF組相比，DF組術(shù)后炎癥因子水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后炎性指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory indicators before and after surgery between the two groups（±s）

表3 兩組患者手術(shù)前后炎性指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory indicators before and after surgery between the two groups（±s）

與非膳食纖維組相比，*P＜0.05；與術(shù)前相比，#P＜0.05

炎性指標(biāo) 非膳食纖維組 膳食纖維組術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后W B C/（×1 0 9/L）6.1 5±0.7 1 6.4 3±0.6 3 6.1 9±0.6 8 5.5 7±0.9 2*#C R P/（m g/L）6.1 0±1.2 3 5.8 3±1.1 7 6.0 1±1.2 1 4.2 2±0.5 9*#I L-6/（n g/L）1 3 6.8 3±1 0.9 7 8 9.4 6±1 0.1 8#1 3 4.6 2±1 1.9 5 5 9.3 8±5.6 9*#T N F-α/（n g/L）3 7.9 6±2.7 7 1 7.0 3±1.0 7#3 7.8 5±2.0 6 1 3.9 9±1.5 2*#P T C/（n g/m L）6.7 1±1.3 7 1.5 6±0.2 2#6.5 8±1.4 1 1.4 1±0.2 0*#

2.4 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)結(jié)果 兩組患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；除NDF組TRF因子外，患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平與術(shù)前比較均顯著升高；術(shù)后DF組與NDF組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有升高的趨勢(shì)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）Tab 4 Comparison of nutritional indicators before and after surgery between the two groups（±s）

表4 兩組患者手術(shù)前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）Tab 4 Comparison of nutritional indicators before and after surgery between the two groups（±s）

與非膳食纖維組相比，*P＜0.05；與術(shù)前相比，#P＜0.05

營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 非膳食纖維組 膳食纖維組術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后A L B/（g/L）3 3.6 3±2.0 9 3 6.8 1±2.3 7#3 3.4 2±2.3 7 3 7.3 6±2.6 0#P A/（m g/L）2 0 6.1 7±9.0 9 2 6 2.0 8±1 0.5 0#2 0 5.5 3±1 2.3 9 2 6 5.5 0±1 2.4 9#T R F/（g/L）1.6 2±0.2 7 1.6 3±0.2 4 1.6 1±0.3 0 1.6 7±0.1 8#

2.5 腸動(dòng)力結(jié)果及術(shù)后情況 兩組患者術(shù)后排氣、便時(shí)間比較，術(shù)后DF組顯著低于NDF組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其余指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 5。

表5 兩組結(jié)直腸癌患者術(shù)后情況比較Tab 5 Comparison of postoperative conditions between two groups of colorectal cancer patients

3 討論

世界范圍內(nèi)，結(jié)腸直腸癌（CRC）是在癌癥性疾病中導(dǎo)致死亡的最主要因素之一[11]，每年可造成約60多萬(wàn)人死亡[12]，近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)水平的飛躍發(fā)展，結(jié)直腸癌的死亡率呈下降趨勢(shì)[13]。但是近年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率已在惡性腫瘤中排至第5位，甚至部分地區(qū)已達(dá)第3位[14-15]，形勢(shì)不容樂(lè)觀，目前手術(shù)切除是治療結(jié)直腸癌的首選方式，而術(shù)前、術(shù)后輔助放、化治療日臻完善了治療的成功率。此外，在圍手術(shù)期對(duì)CRC患者合理有效的營(yíng)養(yǎng)支持似乎在一定程度上決定直腸癌手術(shù)治療的成敗。CRC患者存在菌群失衡，雙歧桿菌與大腸桿菌比值倒置[16]，腸道消化功能較常人顯著降低，日常進(jìn)食量下降，加之惡性腫瘤與周圍正常組織競(jìng)爭(zhēng)性消耗能量等情況，身體機(jī)能日漸衰退，加之圍手術(shù)期因麻醉、手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng),致使機(jī)體處于高分解代謝的負(fù)氮平衡狀態(tài)，加重營(yíng)養(yǎng)不良，免疫功能下降，易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3～5 d大腸功能即可恢復(fù)正常，而小腸功能術(shù)后幾小時(shí)即可恢復(fù)正常水平[18]。目前，臨床上對(duì)CRC患者術(shù)后選擇早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持已在國(guó)內(nèi)外學(xué)者中得到普遍的共識(shí)[19-20]。但是關(guān)于膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑術(shù)后早期干預(yù)結(jié)直腸癌的研究還鮮有關(guān)注。

腸道微生物群在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥中起關(guān)鍵作用[21]。正常情況下，腸內(nèi)細(xì)菌群可防止病原微生物入侵，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和預(yù)防癌變，而CRC患者腸道內(nèi)菌群呈失衡狀態(tài)，手術(shù)后腸腔內(nèi)細(xì)菌移位現(xiàn)象會(huì)增加，損害腸黏膜屏障功能，當(dāng)消化道腸黏膜出現(xiàn)急性病變時(shí)，腸內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)物—D-乳酸（D-lactic acid，D-LA）在外周血中水平升高，是反應(yīng)腸道屏障功能的標(biāo)志物[22]。此外，消化道腸黏膜上皮細(xì)胞分泌的血漿二胺氧化酶（Diamine oxidase，DOA），也是反應(yīng)消化道腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的特異性標(biāo)志物，其在外周血中活性較穩(wěn)定[23]。因此，筆者對(duì)D-LA與DOA進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估膳食纖維對(duì)保護(hù)腸道屏障功能的治療作用；此外，CRC患者由于麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激，菌群失衡加重，促使腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素?cái)U(kuò)散，炎癥反應(yīng)加重，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)多器官功能衰竭。我們除了測(cè)定常見(jiàn)炎性標(biāo)記物CRP、WBC以及促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α之外，為了測(cè)定炎癥反應(yīng)敏感度與特異度，對(duì)血清中PCT的含量也進(jìn)行檢測(cè)，PCT作為一種新的感染標(biāo)志物，由于其靈敏度高于其他炎癥標(biāo)志物CRP、WBC與IL-6[24]，可用于鑒別細(xì)菌性或病毒性感染源[25]并且與炎癥的程度成正相關(guān)[26]。通過(guò)比較分析兩組手術(shù)前與術(shù)后7 d時(shí)，血清中腸道屏障功能指標(biāo)以及炎癥因子水平的變化可知：給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療后DAO與D-LA均降低，說(shuō)明術(shù)后早期給予瑞先與瑞素均能保護(hù)CRC患者術(shù)后腸道屏障功能，然而，我們發(fā)現(xiàn)，與NDF組相比，DF組患者血清中DAO與D-LA水平下降顯著，進(jìn)一步說(shuō)明膳食纖維（瑞先）在保護(hù)腸道屏障功能方面更為顯著；另一方面，在兩組中炎癥反應(yīng)上，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)炎性因子（WBC、PCT 、CRP、IL-6與 TNF-α）的療效均展現(xiàn)出與DAO與D-LA相同的治療趨勢(shì)，同時(shí)也證明了術(shù)后早期給予瑞先與瑞素均能抑制CRC患者術(shù)后腸腔內(nèi)炎癥反應(yīng)，而含膳食纖維（瑞先）在抑制炎癥反應(yīng)方面較為更加顯著。其機(jī)制可能是通過(guò)腸道微生物群能夠通過(guò)纖維發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸-丁酸，在腸道內(nèi)形成丁酸鹽，通過(guò)作用于細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體109α（G proteine-coupled receptor 109α，GPR109α），增加抗炎 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞（T-regulatory cells，Tregs）表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[27]，也可能是通過(guò)腸內(nèi)細(xì)菌降解膳食纖維時(shí)，釋放酚類化合物被腸吸收入血，從而發(fā)揮抗氧化與抗炎作用[21]。筆者認(rèn)為這兩種機(jī)制在膳食纖維抗炎機(jī)制中可能發(fā)揮協(xié)同作用，共同參與抗炎反應(yīng)。

有研究報(bào)道，早期應(yīng)用可溶性膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以增加營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，降低消化道并發(fā)癥[28]。血清白蛋白、前白蛋白以及轉(zhuǎn)鐵蛋白（ALB、PA與TRF）是臨床上重要的營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)，臨床上給予藥物治療促進(jìn)消化道手術(shù)患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收，大多依賴于對(duì)胃腸黏膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能、腸道微環(huán)境以及胃腸屏障功能的良好修復(fù)，在本研究中，兩組術(shù)后ALB、PA與TRF均顯著增加，說(shuō)明術(shù)后早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（瑞先與瑞素）均能改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，而DF組與NDF組相比，患者營(yíng)養(yǎng)狀況（ALB、PA與TRF）有增加趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此我們認(rèn)為，膳食纖維對(duì)術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀況的恢復(fù)略有優(yōu)勢(shì)。此外，我們對(duì)腸道功能的恢復(fù)情況也進(jìn)行了比較，結(jié)果表明膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑更加有利于CRC患者術(shù)后胃腸動(dòng)力的改善。可能歸因于兩種腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑（瑞先與瑞素）對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)以及抑制腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用，我們的結(jié)果得到了其他學(xué)者的支持[29]。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期給予含膳食纖維腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑治療，能顯著改善患者腸道屏障功能、恢復(fù)胃腸動(dòng)力，抑制腸道內(nèi)炎癥應(yīng)激反應(yīng)，改善患者術(shù)后狀況。