二甲雙胍治療胰島素抵抗的復發性流產患者的臨床效果

張燕妮 周子球 鐘翠萍

[摘要]目的 觀察二甲雙胍治療胰島素抵抗（IR）的復發性流產（RSA）的臨床效果。方法 選取2016年1月～2018年1月我院收治的100例IR的RSA患者，根據治療方案將其分為對照組（48例）與觀察組（52例）。對照組患者妊娠前口服二甲雙胍片，妊娠后停用二甲雙胍，應用黃體酮安胎治療;觀察組患者在對照組的基礎上，妊娠后仍繼續口服二甲雙胍片治療。觀察兩組患者治療前后的IR指數（HOMA-IR）變化，記錄兩組的妊娠結局及不良反應發生情況。結果 觀察組患者治療后的HOMA-IR顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的流產率及不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 二甲雙胍治療IR的RSA的臨床效果良好且安全性較好，可有效改善患者的IR情況，降低流產率。

[關鍵詞]復發性流產;胰島素抵抗;二甲雙胍

[中圖分類號] R719.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（b）-0096-03

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是育齡婦女常見病，指同一性伴侶連續3次或3次以上于妊娠28周前自然流產，且多數專家認為，連續2次自然流產即應引起重視并予以相應評估[1]。RSA病因復雜，主要包括遺傳因素、子宮解剖異常、感染因素、內分泌異常、血栓前狀態、免疫紊亂等。除此之外，仍有部分病因不明[2]。隨著RSA病因學研究進展，內分泌因素導致流產中，多囊卵巢綜合征（poly cystic ovary syndrome，PCOS）中胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及普通人群IR所致RSA越來越受重視。有研究顯示[3]，IR可增加孕婦流產風險。二甲雙胍是目前臨床應用最廣泛的雙胍類口服降糖藥，可降低胰島素濃度，而不影響正常血糖水平，對IR具有較好改善效果[4]。本研究將二甲雙胍應用于RSA治療，預防流產效果良好，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2018年1月我院收治的100例IR的RSA患者，所有患者均已接受二甲雙胍藥物知識健康教育，根據治療方案將其分為對照組（48例）與觀察組（52例）。所有患者對本次研究均知情同意，且本次研究經過我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①IR指數（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）>1.66;②肝、腎功能良好;③經超聲及婦科檢查子宮內膜、息肉、雙附件均正常;④夫婦染色體正常;⑤無血栓史;⑥男方血常規、肝功能、精液檢查均正常。排除標準：①子宮畸形或子宮黏膜下肌瘤患者;②嚴重感染患者;③自身免疫系統疾病患者。對照組中，年齡23～38歲，平均（28.63±2.47）歲;流產次數3～4次，平均（3.24±0.37）次。觀察組中，年齡24～38歲，平均（28.94±2.41）歲;流產次數3～4次，平均（3.56±0.42）次。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組患者孕前3個月開始口服二甲雙胍片（貴州天安藥業股份有限公司，國藥準字H20073382，規格：0.5 g/片），第1周為0.5 g/次，1次/d;第2周為0.5 g/次，2次/d;第3周開始為0.5 g/次，3次/d;連續服用3個月。服用3個月后復查胰島素，如胰島素值正常，停用二甲雙胍，讓其妊娠;復查胰島素值異常，則繼續二甲雙胍口服，0.5 g/次，3次/d，再次連續服用3個月后復查胰島素，復查胰島素值正常，則停用二甲雙胍，讓其妊娠。妊娠后停用二甲雙胍。

觀察組患者孕前3個月口服二甲雙胍片，方式同對照組。妊娠后繼續口服二甲雙胍，0.5 g/次，3次/d。妊娠16周后，無流產癥狀，停服二甲雙胍。

兩組患者妊娠后均行陰道B超檢查確診宮內妊娠，監測孕婦血液人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）、雌二醇、孕酮水平，密切觀察患者臨床表現。若出現陰道流血及下腹疼痛癥狀，且孕酮低于正常值時予以黃體酮注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H44020562，規格：1 ml∶10 mg）安胎治療，10～20 mg/次，2～3次/周。妊娠達到10周，無陰道流血及下腹痛等流產癥狀，檢查孕酮值正常后停用黃體酮注射液。以成功妊娠達到或超過28周為目標。

1.3觀察指標

觀察兩組患者治療前后的HOMA-IR變化，記錄兩組患者的妊娠結局，同時對兩組孕婦妊娠期間陰道流血、下腹疼痛、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）、胎兒生長受限等不良反應發生率進行統計。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后HOMA-IR的比較

兩組患者治療前的HOMA-IR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的HOMA-IR低于治療前，且觀察組患者治療后的HOMA-IR低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者妊娠結局的比較

對照組患者流產16例，流產率為33.33%（16/48）;觀察組患者流產7例，流產率為13.46%（7/52）。觀察組患者的流產率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.565，P=0.018）。

2.3兩組患者不良反應總發生率的比較

觀察組患者的不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

3討論

流行病學調查研究顯示臨床上自然流產發生率為15%～25%，2次或2次以上流產者約占生育期婦女的5%，3次或3次以上者約占1%[5]。自然流產復發風險隨流產次數增多而增加，1次自然流產后，再次流產率為13%～17%;2次自然流產后，流產復發風險約為1次自然流產后的3倍，發生率達38%;有4次以上自然流產史者，如得不到適當治療，多數再次妊娠流產[6]。反復流產使夫婦雙方遭受健康、精神、經濟上的巨大打擊，因此，有效治療RSA十分重要。

RSA病因復雜，近期有研究顯示IR與之相關[7]，治療IR可有助于降低自然流產率。IR是指機體對胰島素生理作用反應性或敏感性降低，屬于一種病理生理機制，并非實質性疾病，需長期調控治療[8]。目前臨床對于IR導致流產的機制尚未完全明確，據有關文獻[9]報道，可能與以下原因有關：IR患者血液中胰島素濃度高，呈高胰島素血癥狀態，可直接作用于卵巢卵泡膜細胞，引起卵泡發育障礙，從而影響胚胎著床與受孕;且IR可降低孕早期免疫抑制性糖蛋白和胰島素樣生長因子結合蛋白-1濃度，從而增加孕早期流產概率;同時IR還可上調血漿纖溶酶原激活物抑制劑水平，誘發絨毛血栓形成，影響胎盤血供，導致流產。

既往對于自然流產臨床主要予以黃體酮治療。黃體酮對妊娠胎兒的生長發育具有重要作用，其與特異靶組織受體結合，可通過抑制母體對胎兒抗原的免疫應答防止胚胎被母體排斥，同時可降低子宮興奮性，有利于繼續妊娠及胚胎發育[10]。若妊娠期孕婦因各種原因導致孕酮激素水平過低，妊娠將難以繼續而致流產。有研究顯示，補充黃體酮可有效預防流產發生[11]，黃體酮已成為臨床預防自然流產的首選藥物之一。但對于RSA，單純黃體酮安胎治療效果欠佳，且黃體酮被美國食品藥品局（Food and Drug Administration，FDA）列為D類藥品，安全性一直備受關注[12]。有研究顯示[13]，二甲雙胍有助于改善高胰島素血癥孕婦妊娠結局。本研究采用用二甲雙胍治療IR的RSA患者，有效降低了患者的HOMA-IR及流產率。二甲雙胍可通過增加胰島素受體數量，減少機體胰島素受體結合點并增加低親和性結合點數量，從而改善患者胰島素敏感性及IR，被FDA列為妊娠期B類用藥[14]。孕前服用二甲雙胍可改善患者IR，降低血液中胰島素水平，促進排卵，增加妊娠率;妊娠后繼續服用二甲雙胍，能夠持續改善患者機體胰島素水平，調整血液中免疫抑制性糖蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白-1、血漿纖溶酶原激活物抑制劑的濃度，降低流產率。二甲雙胍可改善患者IR，降低患者GDM發生率，且二甲雙胍還可加強子宮血液供應，改善胎盤血供及胎兒營養狀況。同時王蘊慧等[15]的研究顯示，妊娠期間口服二甲雙胍對后代生長發育無不良影響。本研究結果顯示，觀察組患者的不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示二甲雙胍妊娠期口服安全性較高。

綜上所述，二甲雙胍治療IR的RSA方便、經濟、安全、高效，可于臨床推廣。

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（收稿日期：2018-10-23? 本文編輯：祁海文）