突觸可塑性對阿爾茨海默病影響的研究進展

譚雪 高莉 任佳 毛樂靜 閆明

[摘要] 突觸效能長期變化形成記憶的過程，稱為突觸可塑性，是學習和記憶中信息編碼及儲存的基礎。人腦區別于動物的最主要區別即人腦內能夠存儲大量信息，擁有良好的情感認知及學習記憶能力。而阿爾茨海默病（AD）患者重要的臨床表現之一即情感認知功能障礙及學習記憶功能異常。突觸作為神經系統中一個獨特而又基本的存在，是神經系統發揮生理功能的結構基礎，因而其活性的異常是神經系統疾病產生的重要原因。大量研究表明AD研究中突觸功能障礙占有重要地位，認知功能障礙與突觸密度下降程度明顯相關。因而本文從突觸可塑性相關的長時程增強（LTP）、突觸相關蛋白、相關神經遞質等對AD影響的研究近況作一簡要綜述，以期為其發病機制提供參考依據。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病;突觸可塑性;蛋白;學習記憶

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0052-04

[Abstract] Synaptic plasticity， the process of forming memories through long-term changes in synaptic efficacy， is the basis for encoding and storing information in learning and memory. The most important difference between human brain and animals is that human brain can store a large amount of information， so it has good emotional cognition and learning and memory ability. One of the most important clinical manifestations of Alzheimer′s disease （AD） is affective cognitive dysfunction and learning and memory dysfunction. As a unique and basic existence in the nervous system， synapse is the structural basis for the nervous system to play its physiological function. A large number of studies have shown that synaptic dysfunction plays an important role in AD studies， and cognitive dysfunction is significantly related to the degree of synaptic density decline. In this paper， the effects of LTP， synaptic proteins and neurotransmitters on AD are briefly reviewed in order to provide a reference for the pathogenesis of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Synaptic plasticity; Proteins; Learning and memory

突觸是兩個神經元之間或神經元與效應器之間的特異連接、信息傳遞的部位，突觸效能（synaptic efficacy）長期變化形成記憶的過程被稱為突觸可塑性，且實觸是公認的神經系統信息傳遞和功能活動的結構基礎[1-2]。生物信號由突觸前膜釋放至后膜，提升突觸功效則需通過促進突觸前膜快速釋放神經遞質、加快突觸后膜的反應性來實現。突觸可塑性（synaptic plasticity）是指神經系統在外界因素的影響下，突觸的形態及功能發生較為持久的改變現象[1]。其主要包括：長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）兩種表現形式（方向相反），二者的協調表達被認為是學習與記憶能夠正常進行的基礎[3]。近年來，突觸可塑性在學習記憶領域中的作用日益凸顯，不僅與意識行為及認知有著密切關系，還廣泛參與癲癇和阿爾茨海默病（AD）等神經系統性疾病的病理反應[4]。出現記憶認知功能障礙的AD患者腦內大量聚集的β淀粉樣蛋白將影響著突觸的結構與功能進而影響著機體的認識功能。正常生理狀態下，內源性β淀粉樣蛋白（Aβ）1-42在海馬的記憶形成與鞏固及海馬的突觸可塑性過程中發揮著重要作用[5-6]，故突觸可塑性在AD的早期病理過程中占據著重要地位。因此，從影響突觸可塑性的角度出發找尋AD的發病機制，可能會成為防御或有效治療AD疾病的新思路。

AD是高發于老年期且發病機制十分復雜的大腦皮質神經系統退行性疾病，為65歲及以上人群中最為常見的癡呆類型，嚴重危害著中老年人身心健康及生活自理能力[7]。其主要病理特征為大腦中Aβ聚集形成的老年斑、過度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神經元纖維纏結（NFTs）、長期炎性反應以及神經元死亡等[8-9]。由于發病機制十分復雜，AD目前尚無特效治療藥物。

1 LTP與AD

神經元之間的信息傳遞效能隨神經活動動態變化的現象被稱為突觸修飾，這種可改變性被稱為突觸可塑性[10]。其主要包括兩種表現形式，增強并激活神經元之間強度的LTP;及降低突觸強度的LTD[11]。LTP是指在高頻刺激下反應性突觸傳遞持續增強的現象。LTP形成后，動物的學習記憶能力增強，反之動物的學習記憶能力出現下降。更有研究[12]表明：海馬LTP的產生已經成為研究AD的熱點，目前是公認的能夠揭示大腦學習記憶作用機制的電生理現象。在受到高頻電刺激后，LTP的形成反映著海馬突觸功能的增強，使海馬的神經突觸聯系增加，從而達到信息傳遞及記憶的效果。林玲等[13]證實：在強直性高頻刺激的電生理實驗中，西紅花苷能夠通過顯著提升AD大鼠的LTP值，從而對受損的神經元細胞發揮一定的保護作用。LTP通常有以下三種特點：關聯性、協同性及輸入特異性，這些特性以及LTP的持久性已成為學習記憶形式的生物學基礎的有力證據[14-15]。

仝嘉慶[16]研究提示：海馬LTP的產生與改善機體學習認知和空間記憶密切相關，并曾多次在AD轉基因模型小鼠體內發現受損的LTP。研究[17-18]提示，抑制NMDA受體能夠有效防止Aβ誘導突觸可塑性的破壞，另一方面通過影響運動等方式能夠直接減少可溶性Aβ的水平以及減少海馬區Aβ斑塊的聚集，從而提高突觸可塑性與記憶力。缺血誘導SD大鼠的模型實驗表明，LTP的損傷程度與大鼠空間學習和記憶能力呈正相關關系[19]。同時，大量研究[20]表明在AD患者的發病過程中，腦內神經元出現顯著的退化性凋亡，常表現出海馬皮層等腦區嚴重萎縮狀態，且腦部許多區域中的LTP誘導受到抑制。郭芬等[21]通過探究蛋白酪氨酸激酶參與Aβ對大鼠在體海馬CA1區LTP的影響實驗表明：Aβ25-35能顯著抑制大鼠在體海馬CA1區HFS誘導的LTP，提示著AD患者腦內產生的Aβ很有可能通過影響海馬突觸可塑性從而降低患者的學習和記憶功能，這些早期的改變可能對預防AD和開發治療AD的新藥有重要作用。

2 突觸相關蛋白與AD

近年來，突觸前后相關蛋白及神經元細胞骨架蛋白已為突觸可塑性機制研究的主要目標。突觸相關蛋白主要包括在突觸前膜生長相關蛋白-43（GAP-43）、突觸素（Syn）;突觸后可塑性蛋白突觸后致密物質-95（PSD-95），這些蛋白質對突觸結構和功能的調節發揮著不同作用。Niere等[22-23]研究提示，GAP-43能夠積極促進腦組織受損后的修復并對神經突觸可塑性有正向調節作用。Syn是形成神經突觸可塑性的重要的物質。PSD-95是參與腦缺血應激狀態下神經突觸LTP形成的重要物質。上述的突觸相關蛋白水平顯著下降且更早于突觸數量的減少，降低突觸功能，蛋白質消失部位產生神經毒性物質影響突觸功能。而激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體能夠增加Ga2+內流、提升PSD-95的表達，增強突觸可塑性，從而改善腦內海馬區突觸相關蛋白的減少。

2.1 GAP-43

GAP-43為神經元特異性磷蛋白，廣泛分布于大小腦、脊髓以及神經元細胞內，主要作用是促進神經元生長、發育和軸突的再生。因而，GAP-43已被認為是探究神經元生長發育、損傷修復等神經可塑性的首選探針，是神經元生長、軸突再生以及突觸重建的分子標志[24]。上調GAP-43的表達能夠增強突觸聯系，提高神經功能，保護神經元，從而促進組織修復及腦神經重塑。

2.2 Syn

Syn是突觸末梢囊泡中完整的糖蛋白，被認為是突觸形成的標志。能與Ca2+特異結合，主要參與著突觸囊泡的形成及神經遞質釋放，是突觸囊泡中含量最為豐富的跨膜蛋白之一，被廣泛應用于神經元受損后的突觸可塑性的研究[25]。Syn既參能夠突觸囊泡的活化、導入、運輸和分泌等活動，又參與了突觸囊泡的再循環，能有效調控突觸的傳遞[26]。此外，Syn能夠參與突觸的發生，是突觸發生和分化的重要標志物之一，既影響神經元突觸的結構，又調節谷氨酸、乙酰膽堿等神經遞質的分泌。因此，Syn能夠作為突觸囊泡的特異性標志物，其含量的高低間接反映出突觸的數量、密度以及傳遞效能。

2.3 PSD-95

PSD-95是位于突觸后膜致密區上的最早被鑒定出來的一種含量豐富的支架蛋白，是膜相關鳥苷酸激酶蛋白超家族成員之一。其本身并不具有蛋白酶活性，其結構域具有串集和錨定作用。PSD-95主要依靠這些作用來介導神經沖動的傳導[27]。此外，還能串集其他特定分子，并形成特定的信號復合物，該復合物進一步與NMDA受體結合，有效地將信號分子、調節分子和靶蛋白分子有機地進行整合，并在谷氨酸能神經元突觸結構中形成信號復合體，參與突觸的連接和維持，進而影響突觸結構可塑性和功能可塑性。

3 神經遞質與AD

關于AD眾多的發病假說中，神經保護假說占有重要地位。目前，經美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療AD的臨床藥物大多都是基于神經保護假說。神經遞質是指突觸的兩個神經元之間進行電-化學信號傳遞的物質，簡稱為“遞質”，主要包括乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）以及5-羥色（5-HT）。上述神經遞質在AD患者病理過程中均有不同程度的變化。孫正海等[28]探究AD患者腦神經遞質的變化和分布特點時發現：AD患者腦內GABA、Glu、5-HT、Ach等神經遞質有顯著降低的趨勢，且GABA、5-HT和Ach的降低水平與癡呆嚴重程度呈正相關。目前，臨床上用于治療AD的藥物多是側重于激動劑激活膽堿能受體，亦或是抑制降解酶（乙酰膽堿酯酶）的活性，增強乙酰膽堿的濃度從而改善AD患者的學習記憶能力，如他克林、加蘭他敏、多奈哌齊、利凡斯的明。

NE、DA、5-HT為單胺類神經遞質是大腦重要的信息傳遞物質，是學習記憶形成及保持的重要神經遞質，共同調節參與著人與動物學習行為、認知記憶、情緒狀態及心理活動等。學習記憶的增強與腦內NE、DA及5-HT的含量變化相關，學習記憶過程中，5-HT的釋放能夠促進Ca2+內流，增強運動神經元突觸后膜電位促進學習記憶功能。NE則與中樞神經系統學習記憶密切相關，NE活性的降低將影響著與年齡有關的記憶障礙。中樞DA系統被認為是調節思維認知功能的關鍵神經遞質，邊緣系統DA的運轉與衰老，AD及學習認知能力缺陷等疾病明顯相關[29-30]。Wise等[31]研究表明，下丘腦中NE、DA的含量伴隨著機體的衰老逐漸降低，同時其合成和代謝亦逐步降低。臨床中研究的藥物如普拉克、哌唑嗪、Brexpiprazole、Idalopirdine等均是基于影響此類遞質而發揮作用[9]。腦組織中的氨基酸遞質主要分為興奮性調控作用的Glu及抑制性調控作用的GABA兩種，谷氨酸引起的興奮性神經毒性將可導致AD患者腦內諸多的神經元發生不可逆的退行性病變，而在AD患者體內GABA的水平則會顯著下降，因而維持興奮性神經遞質Glu與抑制性神經遞質GABA的動態平衡是保障突觸功能變化的重要因素[32]。臨床研究中的腦活素的研究即是做為GABA受體激動劑，激活GABA能系統而起到神經保護作用。因此，任何關于神經遞質的失衡都可能會引起腦內突觸受損，誘導學習記憶能力退減和認知功能障礙，所以說神經遞質異常亦是影響突觸功能狀態，誘發AD發病的重要原因之一。

4 小結

AD已成為全球性醫學問題。隨著我國老齡化進程的加快，老齡人口呈現爆發式的增長趨勢，了解AD的發病誘因尋找一種安全有效治療AD的藥物迫在眉睫。尤其是在“中國腦計劃”即將啟動的大背景下，AD的研究意義越發凸顯。突觸可塑性在影響學習和記憶功能中始終占有一席地位，突觸LTP、突觸相關蛋白、神經遞質以及受體等在AD疾病中的變化最終會導致突觸結構和功能的變化，影響突觸可塑性，從而降低AD患者的認知功能和學習記憶能力。因而，深入探討突觸可塑性對AD的影響作用，能夠為預防及治療阿爾茨海默病的研究提供新方向與新思路。

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（收稿日期：2018-09-17? 本文編輯：封? ?華）