鼠神經生長因子對腦梗死患者神經功能預后的影響分析

陳志輝 劉靜 樂麗娜 唐建紅 何奕峰

腦梗死是指各種原因所致腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征［1］。腦梗死的發病年齡向年輕化發展［1］。鼠神經生長因子（mNGF）目前臨床上主要用于周圍神經病變的治療，具有營養神經、減輕神經髓鞘水腫與幫助神經修復的作用［2］。有相關研究表明，鼠神經生長因子因其分子量大不能穿透血腦屏障，故不能有效保護中樞神經細胞。在腦梗死急性期，因缺血缺氧病變，腦血屏障破壞，這時外源性神經生長因子可直接進入中樞神經系統，起到保護中樞神經細胞作用。作者應用鼠神經生長因子治療急性腦梗死，觀察其對患者神經功能預后的影響及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2017年10月本院住院的腦梗死患者240例，按照隨機分配法將其分為觀察組與對照組，每組各120例。觀察組：男70例，女50例；年齡39～80歲，平均（66.06±9.32）歲。其中腦葉梗死37例、輻射冠區梗死19例、腦干梗死24例、基底節梗死49例。合并糖尿病26例、心房纖顫4例、高血壓病103例。對照組：男76例，女44例；年齡38～80歲，平均（66.47±9.43）歲。其中腦葉梗死26例、輻射冠區梗死15例、腦干梗死22例、基底節梗死56例。合并糖尿病28例、心房纖顫7例、高血壓病95例。兩組發病年齡、性別、腦梗死部位，合并癥等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）符合WHO腦梗死診斷標準；（2）發病時間≤ 72h；（3）年齡 18～80歲 ；（4）第一次診斷腦梗死，或有腦梗死病史，但無明顯后遺癥，mRS評分在 0～2分；（5）NIHSS評分 1～22分，有神經功能缺損癥狀；（6）頭顱影像學，如頭顱CT、頭顱MRI明確為腦梗死患者；（7）患者本人簽署《知情同意書》，或本人無法簽署的，由法定代理人執行簽署。排除：（1）診斷 transient ischemic attack（TIA）者；（2）已給予溶栓或血管內治療者；（3）頭顱影像學證實顱內出血性疾病：硬膜外、下血腫，出血性腦卒中，腦梗死后并發再出血者；（4）重度的意識障礙患者，美國國立衛生研究院腦卒中量表1a意識水平的項目得分＞1分；該卒中患者病因為腦腫瘤、外傷、血液系統疾病等的；（5）合并有影響療效判定的疾患，如：精神類疾患、肢體功能障礙、癡呆、嚴重帕金森病等不能配合者。（6）合并全身狀況不良，如：肝功能障礙（轉氨酶超過正常值上限2倍）、腎功能障礙（肌酐值超過正常值上限1.5倍）、嚴重心功能不全者或患有其他全身性疾病，預期壽命≤3個月者；（7）影響卒中預后的合并癥，如在接受抗腫瘤治療或即使未治療有惡性腫瘤疾患者；（8）患者處于妊娠期、哺乳期或計劃妊娠；（9）拒絕參加本研究者。

1.2 方法 觀察組：在常規基礎治療之上加鼠神經生長因子（恩經復）（未名生物醫藥有限公司）18μg/次，1次/d肌肉注射，共治療10d。對照組：基礎治療。治療期間應避免使用其他營養神經藥物（如神經節苷脂、胞二磷膽堿、ATP等）。

1.3 觀察指標 采用美國國立衛生研究所神經功能缺損評分量表（NIHSS）［3-5］、Barthel指數、改良的Rankin 量表（mRS）評估患者治療前后神經功能缺損情況、獨立生活水平、生活自理能力。

1.4 療效評價 擬定療效評定標準［6］：（1）基本好轉：大部分日常生活能自理，不需要他人幫助，NIHSS評分在治療10d后比入院時降低91%或完全恢復。（2）部分好轉 ：基本生活自理可以，部分需他人協助下完成，NIHSS評分在治療10d后比入院時降低46%～90%。（3）有好轉：雖需他人照顧，但NIHSS評分在治療10d后比入院時降低18%～45%范圍。（4）無好轉或無效：NIHSS評分在治療10d后比入院時降低幅度≤17%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，用t檢驗驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數、mRS評分比較 見表2、3。

表2 兩組患者治療不同階段NIHSS評分、Barthel指數、mRS評分情況比較（x±s）

表3 兩組患者NIHSS評分降低幅度、Barthel指數升高幅度、mRS評分降低幅度比較（x±s）

2.3 兩組患者治療安全性觀察 治療中，對照組及觀察組患者入院第0～3天及治療第（10±2）d均監測血常規、尿常規、肝腎功能、肌酶譜、凝血全套、12導心電圖等，均未發生嚴重不良反應。證實鼠神經生長因子臨床應用安全。

3 討論

對于就診時間在溶栓時間窗內患者，靜脈溶栓和動脈取栓為急性腦梗死患者的神經功能恢復提供較大幫助。在急性腦梗死病變過程中，形成局部腦缺血，分周圍腦缺血半暗帶區（ischemic penmbra）和中心壞死區。缺血半暗帶區腦組織缺血性損傷一定條件下是可逆的，前提是能通過各種方法在短時間內恢復該區血流，血流恢復后，功能相應得到恢復，如通過靜脈溶栓和動脈取栓。但在恢復過程中，可產生對腦組織有害物質，如興奮性氨基酸細胞毒性作用、自由基（free radical）、神經細胞內鈣離子超載、再灌注損傷等一系列缺血級聯反應，繼續造成腦損害［7-9］。如能在有效藥物干預下能清除減少這些毒害物質，則對后期功能缺損癥狀預后有較大幫助。正常情況下，腦源性神經生長因子（BDNF）在正常神經細胞和神經基質中表達較高，對神經細胞具有保護作用，但當腦梗死病變形成后，BDNF在機體中的含量下降，其保護神經細胞作用下降，導致局部酸堿失衡［10］，因此若人為干預BDNF在機體中含量，保持一定水平，加強神經細胞保護作用，對神經功能預后亦有較大幫助。

鼠神經生長因子是一種沉降系數為2.5S、大分子量的生物活性蛋白，是從小鼠頜下腺中提取。有減輕神經細胞髓鞘腫脹、營養神經作用，也具有拮抗興奮性氨基酸的細胞毒性、降低鈣超載、影響鈣通道的激活、抑制神經元細胞凋亡等作用。能幫助清除恢復過程中的一部分有毒害性物質，防止再發腦損傷［12-13］。但未應用于中樞神經，因為中樞神經有血腦屏障，鼠神經生長因子不能透過。但當血腦屏障通透性改變或受到損害時，其阻攔功能喪失。在腦梗死的急性期，嚴重缺血缺氧的病理改變，血腦屏障完整性破壞，功能部分受損，這時mNGF消除其阻礙，到達中樞神經系統，彌補腦梗死病變形成后BDNF在機體中含量的不足。且一旦mNGF進入中樞神經，除彌補BDNF的含量，還能選擇性地與酪氨酸激酶受體和p75受體結合，起到營養中樞神經及幫助神經損傷修復，對患者神經功能缺損癥狀恢復亦有較大幫助［9-10］。因此，在急性腦梗死期，鼠神經生長因子對中樞神經細胞有利，起到保護、促進自我修復、明顯縮短降低神經功能恢復時間。

本資料顯示，對照組治療有效率43.3%，觀察組有效率為86.6%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療10d，NIHSS量表、mRS量表評分降低幅度高于對照組，Barthel指數評分升高幅度高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；90d隨訪，mRS量表評分降低幅度高于對照組，Barthel指數評分升高幅度高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。所有患者均未發生嚴重不良反應。鼠神經生長因子對腦梗死患者神經功能預后有積極改善作用，提高患者日常生活自理能力，且藥物應用安全。