非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥血清甲狀腺激素和血脂的影響

段俠霞 張燕 張盟 余彥君

[摘要] 目的 探討非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥血清甲狀腺激素和血脂的影響。 方法 回顧性分析2015年9月～2017年7月西安市精神衛生中心兒少心理科住院患者的臨床資料，選取單一用藥者86例，根據所服藥物不同分為阿立哌唑組（29例）、奧氮平組（29例）、利培酮組（28例）。各組藥物均從小劑量開始給藥，療程6周。分析用藥前后的血清促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平，并采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）和副反應量表（TESS）評估藥物療效與安全性。 結果 ①三組患者治療后PANSS評分均較治療前顯著下降（P < 0.01）。②奧氮平組TC、TG、LDL、HDL較治療前顯著上升（P < 0.01或P < 0.05），T4、FT4較治療前顯著下降（P < 0.01）;利培酮組LDL較治療前顯著上升（P < 0.01），T3、T4較治療前顯著下降（P < 0.05）;阿立哌唑對血脂和甲狀腺激素無顯著影響（P > 0.05）。③三組藥物組間比較，奧氮平對血脂影響最大，利培酮對T3影響最大。④三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 阿立哌唑、奧氮平、利培酮對兒童青少年精神分裂癥均有良好療效，阿立哌唑對血脂和甲狀腺激素無明顯影響，奧氮平明顯影響血脂，利培酮明顯影響T3。

[關鍵詞] 非典型抗精神病藥;精神分裂癥;血脂;甲狀腺激素;兒童青少年

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0151-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of atypical antipsychotics on blood thyroid hormones and lipids in children and adolescents with schizophrenia. Methods From September 2015 to July 2017， the clinical data of inpatients in the Department of Child and Adolescent Psychology in Xi′an Mental Health Center was analyzed retrospectively. A total of 86 patients with application of single drug were selected and divided into the Aripiprazole group （29 cases）， the Olanzapine group （29 cases） and the Risperidone group （28 cases） according to different drugs they took. Each group was given drugs from small doses for 6 weeks. Before and after treatment， the levels of thyroid stimulating hormone （TSH）， triiodothyronine （T3）， thyroxine （T4）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein （HDL） and low density lipoprotein （LDL） were analyzed， and the efficacy and safety of each drug were evaluated by positive and negative symptoms scale （PANSS） and treatment emergent symptom scale （TESS）. Results ①After treatment， the scores of PANSS in the three groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.01）. ②In Olanzapine group， the levels of TC， TG， LDL and HDL were significantly higher than those before treatment （P < 0.01 or P < 0.05）， while T4 and FT4 were significantly lower than those before treatment （P < 0.01）; in Risperidone group， LDL was significantly higher than that before treatment （P < 0.01）， and T3 and T4 were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）; Aripiprazole had no significant differences on blood lipids and thyroid hormones （P > 0.05）. ③Comparison among the three groups showed that Olanzapine had the greatest effect on lipids， and Risperidone had the greatest effect on T3. ④There was no significant difference of the incidence of adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Conclusion Aripiprazole， Olanzapine and Risperidone have significant therapeutic effects on children and adolescents with schizophrenia. Aripiprazole has no significant effect on blood lipids and thyroid hormones， Olanzapine affects blood lipids significantly， Risperidone affects T3 significantly.

[Key words] Atypical antipsychotics; Schizophrenia; Lipid; Thyroid hormone; Children and adolescents

近年來，兒童青少年精神分裂癥數量急劇上升。精神分裂癥的特點是病程長且不穩定，需長期服藥治療[1]。這些藥物的長期作用給成年患者帶來了很大的副作用，如脂代謝紊亂、內分泌紊亂等[2]，影響患者服藥的依從性。目前，非典型抗精神病藥也是治療兒童青少年精神分裂癥的一線藥物[3]。而抗精神病藥對兒童青少年患者的影響卻鮮有報道。本研究通過研究三種非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者甲狀腺激素和血脂的影響，以期為抗精神病藥物的合理選擇及調整提供依據，為患者全程治療的有效性和安全性提供保障。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集來自西安市精神衛生中心兒少心理科2015年9月～2017年7月住院患者，選取單一用藥者86例，年齡8～17歲，平均（14.94±1.78）歲。其中男41例，平均年齡（14.78±1.90）歲，女45例，平均年齡（14.26±2.22）歲。所有患者入院前4周未服用任何抗精神病藥。根據所服藥物不同分為阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組。三組患者的年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

各組治療藥均從小劑量開始給藥，1周內調整到有效治療量。三種藥物的治療劑量如下：阿立哌唑（成都康弘藥業集團股份有限公司，規格：5 mg/片，批號：150912）10～20 mg/d，奧氮平（江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：10 mg/片，批號：151111）10～20 mg/d，利培酮（西安楊森制藥有限公司，規格：1 mg/片，批號：151 110958）2 mg/d。必要時合并小劑量的短效苯二氮■類或抗膽堿能藥物。療程6周。

1.3 觀察指標

血樣處理，采用湘儀TDZ5-W8離心機（離心半徑16 cm，轉速4000 r/min）離心10 min，分離血清后即刻進行檢測。采用貝克曼DXC800測定患者的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）;采用新產業生物全自動化學發光儀MAGLUMI-2000 Plus測定患者的促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）。

分別于治療前及治療6周后采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[4]進行臨床療效評價，每項應用0～4分5級評分法，分值越高，提示癥狀越嚴重。用副反應量表（TESS）評定藥物的安全性，不良反應發生率越低，藥物的安全性越高。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0對數據進行統計分析，計量資料應用均數±標準差（x±s）表示，數據分布均做正態分布驗證，組間比較采用單因素方差分析，自身前后比較行配對樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后陽性與陰性癥狀量表評分比較

治療后，三組患者PANSS評分均較治療前明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。治療前后組間差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組治療前后血脂比較

組內比較結果顯示，治療后，奧氮平組TC、TG、LDL、HDL均較治療前明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.01或P < 0.05）;利培酮組LDL較治療前明顯升高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;阿立哌唑組血脂變化均不明顯，差異無統計學意義（P > 0.05）。組間比較結果顯示，奧氮平組TC、TG、LDL均明顯高于阿立哌唑組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 三組治療前后甲狀腺激素比較

組內比較結果顯示，治療后，阿立哌唑組甲狀腺激素變化不明顯，差異無統計學意義（P > 0.05）;奧氮平組T4、FT4明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;利培酮組T3、T4明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05）。組間比較結果顯示，利培酮組T3明顯低于阿立哌唑組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 三組不良反應發生情況比較

阿立哌唑組不良反應發生率為31.03%，奧氮平組不良反應發生率為37.93%，利培酮組不良反應發生率為25.00%。三組不良反應發生情況比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

精神分裂癥為精神科常見的精神疾病，其致殘率高，嚴重影響患者的學習和生活，部分患者會出現孤立性幻覺、妄想、敏感多疑、智力低下以及記憶方面功能障礙，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔[5-6]。非典型抗精神病藥療效好，副作用較少，是目前治療精神分裂癥的理想藥物[7]。本研究通過對常用的三種非典型抗精神病藥進行觀察，結果顯示，經過6周的治療后，三組患者PANSS評分明顯下降（P < 0.01），提示三種藥物均有良好的療效。三組患者均有輕度的不良反應的發生，對癥治療后癥狀均有所減輕，且三組間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

精神分裂癥患者的甲狀腺功能異常比較常見，可能與疾病本身、抗精神病藥的治療和臨床癥狀有關[8-9]。不同種類的抗精神病藥對甲狀腺激素的影響也不同[10]。本研究結果顯示，經過治療后，阿立哌唑組甲狀腺激素沒有明顯的變化，差異無統計學意義（P > 0.05）。奧氮平組T4、FT4明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;利培酮組T3、T4明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05）。考慮原因可能是奧氮平、利培酮是多受體阻滯劑，主要拮抗多巴胺（DA）和5-羥色胺（5-HT）受體，由于甲狀腺激素與5-HT功能相平行，所以5-HT下降，甲狀腺激素水平也隨之下降[11-12]。而阿立哌唑為多巴胺受體部分激動劑，對多巴胺D2受體和5-HT1A受體有部分激動作用，同時又對5-HT2A受體有拮抗作用，能改善精神癥狀和減少不良反應，是一種多巴胺穩定劑，所以對甲狀腺激素沒有明顯的影響[13-14]。王雁芬等[15]研究發現阿立哌唑對精神分裂患者總體甲狀腺激素水平的影響趨勢是先降低后恢復到治療前水平，而利培酮持續降低甲狀腺激素水平。王雪詩等[16]認為經過奧氮平、利培酮治療后，精神分裂癥患者TSH和T4均顯著降低，而奧氮平組下降更為明顯。

抗精神病藥對血脂的影響也已被證實，且治療時間越長，影響越大，并導致多種并發癥[17-20]，因此使用抗精神病藥物時，也應對血脂進行監測。本研究結果顯示，經過治療后，阿立哌唑組血脂變化不明顯，差異無統計學意義（P > 0.05）;奧氮平組TC、TG、HDL、LDL均明顯升高，差異有統計學意義（P < 0.01或P < 0.05）;利培酮組僅LDL明顯升高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。目前，非典型抗精神病藥所致血脂代謝異常的生物學機制尚不明確。研究表明，可能是由抗精神病藥引起的胰島素抵抗、體重增加、食欲增加以及神經內分泌改變等多種因素作用的結果[21-22]。研究顯示[23-26]，阿立哌唑對血脂的影響不明顯，奧氮平治療后TG、TC明顯升高，HDL明顯降低。利培酮治療后TC、LDL明顯升高，這與本研究結果基本一致。本研究顯示，經奧氮平治療后，患者的HDL也明顯上升，這與國內外的研究結果不一致[27-29]，這提示抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者血脂的影響與成年患者有所不同，具體的作用機制還需進一步的探討研究。

綜上所述，非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者的甲狀腺激素和血脂都有一定的影響，且藥物不同，影響的程度也不同。臨床上應加強對患者用藥前后甲狀腺激素和血脂水平的監測，為抗精神病藥物的選擇和調整提供理論依據，以提高患者用藥的依從性和安全性。

[參考文獻]

[1]? 楊楹.兒童精神分裂癥5年預后及社會功能康復影響因素的前瞻性研究[D].濟南：山東大學，2017.

[2]? Glick HA，Li P，Harvey PD. The relationship between Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）schizophrenia severity scores andrisk for hospitalization：an analysis of the CATIE Schizophrenia Trial [J]. Schizophr Res，2015， 166（1-3）：110-114.

[3]? 王秀珍，孫太鵬，黃成兵，等.258例兒童青少年精神分裂癥住院患者藥物治療現狀[J].國際精神病學雜志，2018， 45（2）：247-249.

[4]? Kay SR，Fiszbein A，Opler LA. The positive and negative syn-drome scale（PANSS）for schizophrenia [J]. Schizophrenia Bull，1987，13（2）：261.

[5]? 劉衛東，朱轉娥，葉秀萍，等.精神分裂癥患者出院后維持服藥觀察及影響因素分析[J].臨床精神醫學雜志，2011， 21（3）：165-167.

[6]? 鄒凱，趙幸福，易峰，等.長期服用抗精神病藥的男性精神分裂癥患者骨密度與血清泌乳素的關系[J].臨床精神醫學雜志，2015，25（6）：412-414.

[7]? 陳建軍.非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的臨床分析與研究[J].世界最新醫學信息文摘，2017，17（25）：132-134.

[8]? 張莉，馬燕娟，楊超，等.早發性精神分裂癥臨床癥狀與甲狀腺激素水平的相關分析[J].中國健康心理學雜志，2017，25（7）：977-980.

[9]? 周曉亮，張靜，黃勁松.不同癥狀精神分裂癥患者治療前后甲狀腺激素水平的影響研究[J].中國預防醫學雜志，2017，18（5）：388-390.

[10]? 張淑芬，蘭光華.奧氮平、奎硫平與阿立哌唑對精神分裂癥患者血清甲狀腺激素和催乳素水平的影響[J].臨床精神醫學雜志，2015，25（1）：51-53.

[11]? 趙明坤，劉葉紅，張平，等.利培酮對精神分裂癥患者血脂和甲狀腺激素的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2015， 31（5）：342-344.

[12]? 趙明坤，周雪麗，楊葉.奧氮平對精神分裂癥患者甲狀腺素和血脂的影響[J].精神醫學雜志，2012，25（6）：449-450.

[13]? Newman-Tancredi A，Kleven MS. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties [J]. Psycho Pharmacology（Berl），2011，216（4）：451-473.

[14]? 劉麗紅.阿立哌唑的藥理作用及治療精神分裂癥的療效觀察[J].中國繼續醫學教育，2015，7（9）：216-217.

[15]? 王雁芬，陳曉慧，孫平平，等.阿立哌唑、喹硫平和利培酮對精神分裂癥患者甲狀腺素水平的影響[J].精神醫學雜志，2014，27（1）：45-47.

[16]? 王雪詩，徐成愛，李申，等.非典型抗精神病藥導致體質量增加與甲狀腺功能的相關研究[J].天津醫科大學學報，2017，23（2）：174-177.

[17]? 葉愛梅.帕利哌酮緩釋片治療首發精神分裂癥的臨床療效分析[J].中國現代醫生，2017，55（23）：77-79，83.

[18]? 石洲寶，劉海濤，劉成松，等.安神膠囊治療精神分裂癥患者睡眠障礙臨床研究[J].西部中醫藥，2017，30（3）：5-8.

[19]? 劉彩興.四種非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者血清催乳素和血脂影響的研究[D].蘇州：蘇州大學，2011.

[20]? 梁啟勇，蘇冠環，陳梓朗，等.門診首發精神分裂癥應用齊拉西酮和利培酮治療的療效觀察[J].中國醫藥科學，2018，8（2）：33-35，96.

[21]? Nicol GE，de Las Fuentes L，Riek AE，et al. Adiposity and cardiometa-bolic risk in children with and without antipsychotic drug treatment [J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（9）：3418-3426.

[22]? Romo-Nava F，Alvarez-Icaza González D，Fresán-Orellana A，et al. Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects：an eight-week randomized，double-blind，parallel-group，placebo-controlled clinical trial [J]. Bipolar Disord，2014，16（4）：410-421.

[23]? 虞貝貝，夏志敏，楊盛洲，等.利培酮對精神分裂癥患者血脂和泌乳素水平的影響[J].中國現代醫生，2017，55（34）：101-103.

[24]? Citrome L，Kalsekar I，Baker RA，et al. A review of real-world data on the effects of aripiprazole on weight and metabolic outcomes in adults [J]. Curr Med Res Opin，2014，30（8）：1629-1641.

[25]? 謝濱浩，姚賽華，杜育如，等.阿立哌唑與認知行為聯合應用于首發精神分裂癥患者對認知功能的改善作用[J].中國醫藥科學，2017，7（15）：230-232.

[26]? 莫亞莉，夏泳，陶云海，等.3種非典型抗精神病藥對首發精神分裂癥患者血糖血脂、泌乳素、甲狀腺激素的影響[J].中華全科醫學，2017，15（3）：479-482.

[27]? 湯慶軍.阿立哌唑與奧氮平對首發精神分裂癥患者體質量及糖脂代謝影響的對比研究[J].精神醫學雜志，2011， 24（5）：348-349.

[28]? 樊凌姿，宋麗，馮菊平.喹硫平與阿立哌唑對精神分裂癥患者糖脂代謝影響的對照觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（7）：10-12.

[29]? Smith H，Kenney-Herdert J，Knowles L. Clozapine-induced diabetic ketoacidosis [J]. Aust New Zealand J Psychiatry，1999，33（1）：120-122.

（收稿日期：2018-08-14? 本文編輯：張瑜杰）