先兆流產(chǎn)治療的研究進(jìn)展

劉德廣 馬紅麗 王宇 高敬書 吳效科

[摘要] 生物學(xué)標(biāo)志物檢測可判斷先兆流產(chǎn)的預(yù)后。血清雌二醇、孕酮、β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平減低與孕早期先兆流產(chǎn)密切相關(guān)，且血清糖類抗原（CA125）升高時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，這對臨床治療先兆流產(chǎn)具有指導(dǎo)意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為先兆流產(chǎn)的主要病因是腎虛，宜以補(bǔ)腎固沖安胎為治療大法，方藥宜選用壽胎丸加減，可輔助配合針灸治療，從而緩解先兆流產(chǎn)孕婦的緊張焦慮情緒和腹背疼痛，改善其生活質(zhì)量;西醫(yī)治療先兆流產(chǎn)的主要藥物是黃體酮，其僅適用于因黃體功能不全而導(dǎo)致的低孕酮水平的孕早期先兆流產(chǎn)。

[關(guān)鍵詞] 先兆流產(chǎn);生物標(biāo)志物;中醫(yī)治療;西醫(yī)治療

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0030-04

[Abstract] Biomarker detection can determine the prognosis of threatened abortion. The decrease of serum estradiol， progesterone， beta-human chorionic gonadotropin （β-HCG） levels are closely related to threatened abortion in early pregnancy， and the risk of abortion increases with the increase of serum saccharide antigen （CA125）， which has guiding significance for clinical treatment of threatened abortion. Traditional Chinese medicine believes that the main cause of threatened abortion is kidney deficiency. It is advisable to use tonifying kidney for preventing miscarriage as a treatment method. The prescription should be supplemented with Shoutai Pills， which can assist with acupuncture treatment， thus alleviating the tension and anxiety and abdominal pain of pregnant women with threatened abortion and improving their quality of life. Progesterone is the main drug for threatened abortion in Western medicine， and it is only suitable for early pregnancy threatened abortion due to low progesterone levels caused by luteal insufficiency.

[Key words] Threatened abortion; Biomarkers; Chinese traditional treatment; Western medicine therapy

先兆流產(chǎn)是一種常見的妊娠并發(fā)癥，其發(fā)病率約為20%，其中約50%的患者最終發(fā)生流產(chǎn)[1]。先兆流產(chǎn)是指妊娠20周前出現(xiàn)陰道流血及伴或不伴腹痛，宮頸口閉合和宮腔內(nèi)胎兒可見[2]。從中醫(yī)的角度而言，先兆流產(chǎn)屬“胎漏”或“胎動(dòng)不安”等范疇。中醫(yī)治療先兆流產(chǎn)有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和良好的療效;西醫(yī)治療也有獨(dú)到之處。依據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物判斷先兆流產(chǎn)的預(yù)后，對臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。

1 生物標(biāo)志物預(yù)測先兆流產(chǎn)結(jié)局

先兆流產(chǎn)的發(fā)生與染色體、基因、激素水平、免疫因素、母體因素、環(huán)境等有密切關(guān)系。目前，關(guān)于生物學(xué)標(biāo)志物與先兆流產(chǎn)結(jié)局關(guān)聯(lián)性的研究有很多，歸納總結(jié)如下：

1.1 雌激素

先兆流產(chǎn)孕婦雌二醇和睪酮水平顯著低于正常孕婦。雌激素不足和睪酮減少可能與陰道流血有關(guān)。免疫和炎性反應(yīng)間失衡導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、異常的雌激素和睪酮水平可誘發(fā)妊娠早期不良的產(chǎn)科結(jié)局，先兆流產(chǎn)患者的雌激素不足可能是由性激素代謝改變引起的[3]。

1.2 孕酮預(yù)測自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)

Lek等[4]報(bào)道，在妊娠早期16周前患有先兆流產(chǎn)的孕婦，其血清孕酮<35 nmol/L（敏感性65.7%，特異性92.0%）是自然流產(chǎn)的預(yù)兆。這對預(yù)測妊娠并發(fā)癥或產(chǎn)科結(jié)局有重要的臨床意義。血清孕酮作為自然流產(chǎn)的標(biāo)志物，在先兆流產(chǎn)孕婦中有多方面的優(yōu)勢：①高的可靠性使低風(fēng)險(xiǎn)流產(chǎn)孕婦安心;②為不必要的孕酮治療或臥床休息提供臨床指導(dǎo);③可能促進(jìn)資源協(xié)調(diào)支持待產(chǎn)孕婦的心理健康咨詢。

1.3 人絨毛膜促性腺激素

Yal？觭in等[5]認(rèn)為β-人絨毛膜促性腺激素（bata-human chorionic gonadotropin，β-HCG）水平可能有利于預(yù)測先兆流產(chǎn)孕婦自然流產(chǎn)的發(fā)生。先兆流產(chǎn)孕婦血β-HCG水平濃度明顯低于正常妊娠者，β-HCG臨界值61 178 U/L（敏感性67%，特異性78%）可區(qū)分自然流產(chǎn)和先兆流產(chǎn)。Duan等[6]提出診斷流產(chǎn)血β-HCG為7236 U/L（敏感性64.1%，特異性81.4%）。先兆流產(chǎn)的孕婦的血β-HCG水平相對較低，可能促成了3周內(nèi)自然流產(chǎn)的發(fā)生。β-HCG較低水平可能和早期滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙相關(guān)。獲取卵母細(xì)胞14 d后孕酮水平聯(lián)合β-HCG可作為體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)（IVF）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者繼續(xù)妊娠的一個(gè)很好的預(yù)測指標(biāo)，當(dāng)孕酮>25.2 ng/mL、β-HCG 126.5 mU/mL時(shí)，可能提示預(yù)后較好[7]。

1.4 血清糖類抗原

血清糖類抗原（cancer antigen 125，CA125）是用于預(yù)測先兆流產(chǎn)的結(jié)局（敏感性90%，特異性88%）最可信的標(biāo)志物[8]。杜萍等[9]報(bào)道，血清CA125水平評估妊娠12周內(nèi)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)具有臨床意義，提示先兆流產(chǎn)孕婦CA125≥43.1 U/mL時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，陰道流血≥3 d時(shí)風(fēng)險(xiǎn)閾值為66.5 U/mL。

脫氫表雄酮缺乏和異常的性激素代謝產(chǎn)物水平可能引起先兆流產(chǎn)孕婦的雄激素活性下降，這些改變可能導(dǎo)致了妊娠早期陰道流血[10]。血清半乳凝素-7對預(yù)測妊娠早期先兆流產(chǎn)預(yù)后沒有意義[11]。

總之，雌二醇、孕酮、β-HCG水平在維持妊娠，尤其是在早期妊娠中占有重要地位，妊娠早期血清雌二醇、孕酮、β-HCG濃度對早期妊娠預(yù)防先兆流產(chǎn)、降低因卵巢及黃體功能不全引起的流產(chǎn)具有重要的臨床價(jià)值。CA125有助于判斷先兆流產(chǎn)結(jié)局，已被作為預(yù)測早期流產(chǎn)的一個(gè)檢測指標(biāo)。聯(lián)合雌二醇、孕酮、β-HCG、CA125判斷先兆流產(chǎn)預(yù)后對臨床具有指導(dǎo)意義。

2 中醫(yī)治療

2.1 中草藥治療

中草藥是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。幾個(gè)世紀(jì)以來，草藥已被中國及其他亞洲國家廣泛用于治療流產(chǎn)。中草藥替代西藥治療疾病這一趨勢愈加盛行，常被作為治療先兆流產(chǎn)的替代手段。《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》中提出“婦人有漏下者，有半產(chǎn)后因續(xù)下血都不絕者，有妊娠下血者”，《脈經(jīng)》中首次記載“胎漏”病名。《金匱要略》中的白術(shù)散和當(dāng)歸散、《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中的泰山磐石散、《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的壽胎丸等都是安胎養(yǎng)胎之名方。中醫(yī)藥治療先兆流產(chǎn)歷史悠久，臨床運(yùn)用辨證論治和辯證與辨病相結(jié)合的方法治療此病的效果顯著。

中醫(yī)證候?qū)⑾日琢鳟a(chǎn)（胎漏、胎動(dòng)不安）分為腎虛證、血熱證、氣血虛弱證、血瘀證和肝郁證5個(gè)證型。黃玉華等[12]納入1010例早期先兆流產(chǎn)患者，結(jié)果顯示腎虛證762例（75.4%），血熱證178例（17.6%），氣血虛弱證40例（4.0%），血瘀證15例（1.5%），肝郁證15例（1.5%）。這提示導(dǎo)致胎漏、胎動(dòng)不安的原因中“腎虛”占首要位置，腎虛沖任不固，易發(fā)生胎漏、胎動(dòng)不安，與腎主生殖理論相吻合，而壽胎丸恰好正是治療此型先兆流產(chǎn)的常用藥物，使用頻率高達(dá)72.0%。一項(xiàng)Meta分析[13]顯示，壽胎丸治療先兆流產(chǎn)可以提高血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平，其療效優(yōu)于單純西藥治療。

現(xiàn)代醫(yī)家治療先兆流產(chǎn)各有心得。嶺南羅元?jiǎng)P教授認(rèn)為，腎為生殖之本，導(dǎo)致胎漏、胎動(dòng)不安的主因是腎虛封藏失司，治以補(bǔ)腎固元，兼調(diào)脾胃，創(chuàng)制滋腎育胎丸，重用菟絲子和黨參，必要時(shí)加用人參;對血熱所致胎漏、胎動(dòng)不安，治以養(yǎng)陰清熱為主，實(shí)熱熾盛者方用壽胎丸加二至丸，或加少量黃芩，陰虛內(nèi)熱用保陰煎，酌加茯苓，或用清經(jīng)散加續(xù)斷，陰道流血時(shí)加仙鶴草、地榆、側(cè)柏葉等;對勞傷沖任所致胎漏、胎動(dòng)不安，主張靜以制動(dòng)，用藥平和，守而不走，藥用桑寄生、阿膠、枸杞子、熟地黃、黃精等，配伍少量砂仁，并在藥食、情志、生活起居等方面進(jìn)行調(diào)護(hù)，以達(dá)到安胎效果[14]。夏桂成教授認(rèn)為安胎要重視心-腎-子宮軸系統(tǒng)調(diào)治，同時(shí)要重視健脾和胃安胎，還要重視臨床特點(diǎn)和證治規(guī)律，自擬養(yǎng)血補(bǔ)腎安胎方：白芍、山藥、山茱萸、桑寄生、杜仲、續(xù)斷、菟絲子、苧麻根、太子參、白術(shù)、陳皮蘇梗等隨癥加減[15]。田春漫等[16]報(bào)道，固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)，血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平顯著提高，CA125水平降低，可增加保胎成功率。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究[17]顯示，滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮對先兆流產(chǎn)有顯著的控制作用，顯著增加母體血清雌二醇和孕酮水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，降低流產(chǎn)率。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[18]顯示，中藥治療先兆流產(chǎn)有效率為75%～100%，超過84.6%的研究表明其有效率>90%，24.3%的研究表明其有效率>95%，2項(xiàng)研究證實(shí)其有效率高達(dá)100%。

由此可見，歷代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為導(dǎo)致胎漏、胎動(dòng)不安的主要病因是腎虛，治以補(bǔ)腎固沖安胎，選方均以壽胎丸為基礎(chǔ)方加減化裁，對臨床治療先兆流產(chǎn)具有指導(dǎo)意義。

2.2 針灸治療

關(guān)于促進(jìn)優(yōu)化早期妊娠反應(yīng)，傳統(tǒng)針灸有著特定的理論，針刺可以作為一種潛在的治療妊娠早期先兆流產(chǎn)的方法[19]。雖然針灸醫(yī)生用針刺治療先兆流產(chǎn)，但還沒有高質(zhì)量的相關(guān)研究來檢驗(yàn)使用這種療法的安全性。針刺可能會成為先兆流產(chǎn)的一種替代治療方法。貝劍宏等[20]報(bào)道，針刺可以改善冷凍胚胎移植術(shù)后早期先兆流產(chǎn)孕婦的緊張焦慮情緒，改善患者的生存質(zhì)量。針灸作為一種可行的干預(yù)措施，可以減少先兆流產(chǎn)的臨床癥狀，包括孕婦對陰道流血的焦慮、腹痛和背部疼痛[21]。針灸可作為一種輔助療法用于先兆流產(chǎn)。

3 西醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療先兆流產(chǎn)的效果并不理想。臥床休息并不能減少流產(chǎn)的發(fā)生，對乙酰氨基酚僅可以緩解疼痛，臨床常用藥物是HCG，它具有類黃體的功能，可以維持雌激素和孕激素的持續(xù)分泌。然而，HCG的有效性并未得到公認(rèn)[22]。另一種傳統(tǒng)藥物黃體酮常用于治療先兆流產(chǎn)，預(yù)防妊娠丟失、黃體酮影響植入、細(xì)胞因子平衡、自然殺傷細(xì)胞活性、花生四烯酸的釋放和抑制子宮肌層收縮性，提示黃體酮可有效治療先兆流產(chǎn)[23]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)[24]招募400例孕早期先兆流產(chǎn)孕婦，隨機(jī)分為口服地屈孕酮40 mg，隨后每次口服10mg，3次/d;或安慰劑，直到妊娠12周或陰道流血停止后1周，評估妊娠20周前流產(chǎn)的發(fā)生率，結(jié)果顯示使用地屈孕酮可顯著地減少先兆流產(chǎn)孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于先兆流產(chǎn)口服地屈孕酮和黃體酮陰道給藥的影響Meta分析[25]結(jié)果顯示，口服地屈孕酮和黃體酮陰道給藥的先兆流產(chǎn)孕婦流產(chǎn)率沒有差別;黃體酮治療先兆流產(chǎn)，尤其是口服地屈孕酮能有效地預(yù)防先兆流產(chǎn)孕婦發(fā)生流產(chǎn)。口服微粉化黃體酮治療后，胎盤體積顯著升高[26]。黃體酮治療組與對照組的流產(chǎn)率類似，雖然補(bǔ)充黃體酮可以增加血清孕酮水平，但是其先兆流產(chǎn)的妊娠結(jié)局沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）[27]。另一項(xiàng)研究[28]顯示，先兆流產(chǎn)孕婦應(yīng)用黃體酮栓劑流產(chǎn)率降低。口服黃體酮治療可能增加頸項(xiàng)透明層厚度[29]，可能是黃體酮影響血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致體液積聚[30]，而產(chǎn)前篩查檢驗(yàn)結(jié)果沒有異常[29]。黃體酮可能僅適用于治療因黃體功能不全而導(dǎo)致的低孕酮水平的孕早期先兆流產(chǎn)。目前沒有證據(jù)證明黃體酮可以用于治療因其他原因?qū)е碌南日琢鳟a(chǎn)并能夠取得良好的治療效果。

4 結(jié)語

綜上所述，血清雌二醇、孕酮、β-HCG水平減低與妊娠早期先兆流產(chǎn)的自然流產(chǎn)密切相關(guān)，且孕酮<35 nmol/L是自然流產(chǎn)的預(yù)兆，而血清CA125升高時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，充分利用這些生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測先兆流產(chǎn)結(jié)局具有臨床意義。無論中醫(yī)治療，還是西醫(yī)治療，多憑經(jīng)驗(yàn)治療，缺乏有效臨床證據(jù)。中醫(yī)認(rèn)為腎主生殖，治療先兆流產(chǎn)宜以補(bǔ)腎安胎為治療大法，配合針灸可以緩解先兆流產(chǎn)的臨床癥狀;西醫(yī)對先兆流產(chǎn)病因的研究越來越深入，但是其對孕早期的有效治療僅局限于黃體酮。因此，中西醫(yī)整合、優(yōu)勢互補(bǔ)治療先兆流產(chǎn)顯得尤為必要。目前，關(guān)于中醫(yī)藥治療先兆流產(chǎn)的臨床研究多來自于國內(nèi)小樣本試驗(yàn)，臨床研究證據(jù)等級不高。因此，應(yīng)進(jìn)行大樣本、隨機(jī)雙盲對照、多中心、國際性的臨床試驗(yàn)，為中醫(yī)藥治療先兆流產(chǎn)提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2018-07-11? 本文編輯：王? ?蕾）