TLR2在痤瘡皮損組織和外周血中的免疫機制

魏微 徐蕓茜 曾龍威 李斌 余庭

【摘要】P.acnes是寄生于皮膚表面的正常菌群，TLR2通過識別其表面LTA激活MyD88途徑引起NF-KB的釋放，介導痤瘡免疫反應。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。

【關鍵詞】痤瘡丙酸桿菌;免疫;PAMPs;MyD88依賴途徑;NF-KB

痤瘡丙酸桿菌（propionibacteriumacnes，Eacnes）是寄生于皮膚表面的正常菌群。Toll樣受體2（Toll-like receptors2，TLR2）作為Eacnes的主要識別受體，可以識別其表面的脂壁磷酸（LTA）等病原相關模式分子（Pathogen associatedmolecular patterns，PAMPs）結構，激活與調節固有免疫和適應性免疫。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。

1TLR2在痤瘡皮損中的免疫過程

1.1巨噬細胞活化.TLlL2胞外區識別LTA，激活固有免疫

Hunger等研究證實，痤瘡皮損區巨噬細胞TLR2表達增加，并能通過TLR2胞外區識別細菌表面的PAMPs，并激活固有免疫。結核桿菌菌體和幽門螺旋桿菌可通過表面表達TLR2的巨噬細胞活化，激活NF-kB，促進TNF-α等分泌，增強其游走吞噬等功能。此過程與Eacnes定植釋放炎癥因子類似。

當LTA侵人人體后，在LBP和CDl4的輔助下，LTA先與LBP結合形成復合物LTA-LBP，LTA-LBP遇到可溶性CDl4后，LBP將LTA遞呈給CDl4，可溶性CDl4將LTA遞呈給TLR2，完成識別過程。TLRl和TLR6是TLR2識別細菌的重要輔助因子，缺少此二者的輔助，TLR2的信號傳導將不能實現。所以，下調炎癥反應中TLRl和TLR6的表達而非直接抑制TLR2也為治療痤瘡的思路之一。

1.2 TLR2與PAMPs識別.MyD88依賴途徑激活

TLR2與PAMPs識別并結合，通過TIR結構將MyD88募集到受體上，通過MyD88募集細胞質中白細胞介素一受體相關激4（IL-1 receptor associated kinase-4，IRAK4），使IRAKl磷酸化并從受體復合體上解離，同時與連接蛋白TRAF一6（TNFR-associated factor-6）、TAB2相互作用，介導TRAF-6和TAB2轉位到細胞質中激活TAKl。

1.3NF-KB釋放

在細胞質中TRAF-6和TAB2、TAKl等因子結合形成復合體，TRAF-6被泛素化，同時TAKl被激活。激活的TAKl繼續磷酸化，激活IKK（IKBs激酶）復合體，而活化的IKK催化IkBs磷酸化。Ikgs是核轉錄因子-KB;（NF-kB）的抑制因子，IKBs磷酸化后被蛋白酶迅速分解，NF-kB活化，暴露其核定位序列，進入細胞核介導轉錄。

1.4靶基因表達

NF-kB是一種二聚轉錄蛋白，p50，p65最常見。NF-kB激活后，進入細胞核，靶基因表達增加。與痤瘡相關的NF-kB靶基因主要為WNF-a、TLR-2、IL-4、IL。靶基因表達后，IkBs進入細胞核與NF-kB結合，抑制其活性，NF-kB隨之出胞核，靶基因激活功能終止。此外，NF-kB的N末端DNA結構域RHD（Rel homologydomain）的磷酸化也會影響NF-rd3和下游基因的轉錄。

1.5炎癥因子釋放

靶基因表達，TSF-a、IL-la、IL-8、IL-12和IL-17等諸多炎癥因子合成增加。炎癥因子與痤瘡的嚴重程度和瘢痕形成呈正相關。IL-17是痤瘡炎癥級聯反應中的一個關鍵因素，IL-8是瘢痕形成的關鍵因子。

1.6CD4+T淋巴細胞滲出、募集，激活適應性免疫

炎癥因子可活化血管內皮細胞，促使特異性CD4+T淋巴細胞滲出，對細胞因子的敏感性增加。同時炎癥局部的微血管內皮可表達P-選擇素參與T細胞粘附，通過粘附IL-4、IL-12、IFN-y等免疫因子，使T淋巴細胞分化為Thl和Th2細胞，將固有免疫導向適應性免疫。Thl/Th2平衡失調可引起痤瘡皮損免疫紊亂。

瘢痕形成與早期皮損中CD4+T細胞的數量有關，CD4+T細胞多者多無瘢痕，CD4+T細胞數少者多有瘢痕，這說明早期皮損中CD4+T的出現可減少痤瘡后期瘢痕形成，因此充分建立保護性細胞免疫反應是有效地清除痤瘡丙酸桿菌的前提。

2TLR2在外周血中的表達水平及免疫過程

研究表明痤瘡患者外周血單核細胞TLR2表達水平明顯高于對照組。單核細胞TLR2受到病原刺激后，通過MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑激活NF-kB信號通路，啟動WNF-a等因子表達，激活適應性免疫應答。此炎癥通路表達的炎癥因子可促進機體產生抗原特異性T細胞和特異性抗體，發揮細胞免疫和體液免疫功能。

痤瘡嚴重程度與外周血單核細胞中TLR2的表達量、主要免疫反應類型和特異性抗體升高水平密切相關。TLR2的表達量增加，痤瘡加重;痤瘡早期無瘢痕形成，主要免疫反應類型是細胞免疫，痤瘡后期瘢痕形成后出現Thl向Th2的免疫漂移;痤瘡早期輕癥特異性抗體以IgM為主，痤瘡后期重癥特異性抗體以IgG為主。

3總結

綜上所述，Eacnes是寄生于皮膚表面的正常菌群，TLR2通過識別其表面LTA激活MyD88途徑引起NF-kB的釋放，介導痤瘡免疫反應。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。痤瘡皮損中既有固有免疫又有適應性免疫，其中適應性免疫主要為細胞免疫。外周血中只有適應性免疫，且隨著病程的進展和病情的加重，有Thl向Th2的免疫漂移現象。痤瘡皮損中TLR2的激活在巨噬細胞表面，外周血中在單核細胞表面。痤瘡的嚴重程度與外周血單核細胞中TLR2的表達量、主要免疫反應類型、特異性抗體升高水平和痤瘡早期皮損中檢測出的IL密切相關。早期皮損中CD4+T的出現可有效減少痤瘡后期瘢痕形成，充分建立保護性細胞免疫反應是有效地清除痤瘡丙酸桿菌的前提。

值得一提的是，有研究發現，LTA-TL2信號通路釋放的NF-kB抑制NHE跨膜轉運蛋白的表達，但若使用NF-kB抑制劑，TLR2對NHE的抑制仍然存在，提示TLR2還有一條與NF-kB無關的路徑可能參與了痤瘡炎癥反應，其具體機制還需進一步研究。

（通訊作者：李斌）