抗結核藥物所致肝損傷的風險因素、保肝藥選擇及睡眠質量狀況

陸人杰

(武漢大學藥學院，武漢，430000)

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和對氨基水楊酸等導致的肝損傷發生率相對較高，而喹諾酮類藥物、乙胺丁醇等所致的肝損傷發生率相對較低，目前關于氨基糖苷類藥物、卷曲霉素、利奈唑胺等抗結核藥導致肝損傷的報道較少。多種抗結核藥物聯合使用會增加肝臟負擔，導致肝損傷的程度可能遠超過多種抗結核藥物肝毒性的簡單相加。異煙肼和利福平聯合使用時，利福平是CYP2E1誘導劑，而CYP2E1是異煙肼主要代謝酶[1]。從而，聯合治療導致肝臟中有毒的乙酰肼和肼代謝物增加，原本單用異煙肼或利福平未必表現出肝損傷的患者在聯合2藥使用時則可能會出現肝損傷。

1 相關風險因素

年齡較高、女性患者、長期飲酒、合并乙肝或丙肝以及營養不良等現實因素都會不同程度地增加肝損傷的可能性。肺結核患者隨著年齡增長肝損傷發生率也會隨之提升[1]，患者年齡越大，其肝細胞微粒體酶代謝藥物的能力也越低。對于肝腎雙通道排泄的藥物，高齡患者腎臟對這些藥物排泄較差，導致藥物在體內蓄積循環，在加重腎臟負擔的同時也對肝臟造成損傷。患者使用抗結核藥引起的肝損傷與既往有飲酒史存在一定的相關性。國內外學者在研究抗結核所藥物致肝損傷時均發現女性患者發生肝損傷風險要比男性高。諸多研究將白蛋白含量作為營養不良的重要指標，當體內白蛋白含量減少時，與之結合的藥物則減少，從而導致使血漿游離藥物增加，高濃度藥物血流經過肝臟時可能造成肝臟解毒負荷增加[2]。原本患有乙肝或丙肝病毒感染的肝細胞就有損傷，肝細胞的解毒功能較正常人要低，加之抗結核藥物對肝細胞的再增負荷，導致肝細胞損傷加重。乙醇經肝臟分解代謝，長期飲酒也會增加肝臟負擔，從而導致患者對抗結核藥的代謝能力下降。此外，即便是正常健康人熬夜或者睡眠質量較差時，其肝功能指標也會出現反常，因此，睡眠質量的優劣會影響肝臟正常代謝功能。類似于miR-122這些生物標志物可能對肝細胞細胞死亡具有高度特異性，它們對細胞損傷的敏感性甚至比ALT和AST要高[4]。然而，這些指標在臨床上應用是有限的，因為獲得檢測結果的時間通常較長而對患者治療無益。

2 保肝藥分類及合理使用

正確選擇、合理使用保肝藥對抗結核藥物所致的肝損傷具有積極的預防和保護作用。臨床使用的保肝藥種類繁多，根據保肝藥的藥理作用，將其分為7類：抗炎保肝類、解毒保肝類、利膽保肝類、降酶保肝類、促肝細胞再生類、改善微循環類、激素類[4]。其中，抗炎保肝類以甘草酸制劑為代表，在臨床上表現出一定的激素樣抗炎作用。解毒保肝類藥物是通過為肝細胞補充巰基或葡萄糖醛酸，將藥物轉為無毒性物質，例如谷胱甘肽。解毒類保肝能避免肝細胞與藥物超負荷接觸，與抗炎保肝類合用時能在控制炎性反應方面起到前后協同效應。利膽保肝類通過加速膽汁排泄減少膽汁瘀積，就膽汁瘀積型肝損傷患者而言，應考慮使用利膽保肝類藥物，例如熊去氧膽酸。促肝細胞再生類是加速肝細胞修復再生，確保有足夠的肝細胞滿足供需平衡。就肝細胞型肝損傷患者，在給予抗炎基礎上，可以同時給予促肝細胞再生類保肝藥，例如促肝細胞生長素。促進能量代謝類藥物是補充肝細胞代謝所需營養，例如門冬氨酸鉀鎂。改善微循環類是緩解肝臟微循環缺血癥狀，確保肝細胞再生和肝藥酶活性所需的營養所需能得到及時供應，例如前列腺素E1。激素對肝功能損傷的改善作用是通過發揮抗炎、免疫抑制、利膽等綜合效應，在使用激素時，應綜合考慮到激素可能會帶來的免疫抑制、胃黏膜損傷等不良反應。降酶保肝類是降低轉氨酶指標，例如有聯苯雙酯。保肝藥應在多次復查肝功能正常的情況下逐步遞減，以免肝損傷在此發生。

3 睡眠質量狀況

如前所述，睡眠質量影響肝功能，事實上，患者出現肝病也會由于各種因素而表現睡眠障礙，抗結核藥物所致肝損傷的患者也不例外。本文就因抗結核藥物所致肝損傷患者的睡眠質量狀況進行分析。本研究選取抗結核藥物所致肝損傷住院且有睡眠障礙的患者28例，其中男12例，女16例，從心理因素、環境因素及生理因素調查分析。心理因素分為焦慮、悲觀；環境因素包括腹脹、惡心、腹瀉等消化道癥狀以及瘙癢、皮疹等全身癥狀，生理因素包括呼叫鈴、關門聲等噪聲和病床不舒適。結果顯示，患者睡眠障礙與心理因素、環境因素及生理因素均有關系，其中，肝損傷導致的臨床癥狀，尤其腹脹、惡心、腹瀉是影響睡眠的最主要因素。見表1。

相比于需要長期治療的乙肝、丙肝等慢性肝病，抗結核藥物所致的肝損傷在睡眠質量上可能略好，但患者需要同時面對結核和肝損傷2個疾病的治療，心理上也難免會出現焦慮、恐懼等情緒，尤其是在疾病較重的患者。肝病患者內分泌的失調，加上陌生的住院環境和焦慮、抑郁等心理狀況以及對疾病恐懼，使得患者可能出現噩夢驚醒、淺度睡眠或早醒。一些肝損傷患者本身就有乏力癥狀，臥床休息時間較長，一旦生物作息不規律勢必導致晚上失眠。腹脹、惡心等消化道癥狀以及瘙癢、皮疹等全身癥狀還會導致部分患者入睡困難、熟睡時間短等現象。與其他慢性肝病一樣，臨床上也應關心抗結核藥物所致的肝損傷患者睡眠質量。在站立位時，流經肝臟的血液量比在床平躺臥位時候要少，從而導致肝臟營養供給減少，有毒代謝物質在肝內積蓄。不僅如此，在床平躺臥位休息可以幫助肝臟細胞的修復再生，還能減少乳酸生成。對于抗結核治療患者以及抗結核藥物所致肝損傷的患者，都應建議確保充足的臥床休息，規律的作息時間。對于因抗結核藥物所致肝損傷而住院治療的患者，應鼓勵安心治療、放松心情，加強溝通增強患者戰勝疾病信心，幫助患者從疾病救治的焦慮、恐懼情緒狀態恢復。減少病房中無關的嘈雜聲音，營造溫馨、舒適、安靜的病房環境，指導患者正確有效的作息時間，使患者避免出現因失眠而焦慮、煩躁。

表1 抗結核藥物所致肝損傷患者睡眠質量(例，%)

4 結論

抗結核藥物所致肝損傷受到年齡、性別、飲酒史、基礎肝病等因素影響，肝損傷時給予保肝藥應正確選擇、合理使用。考慮到一些肝損傷患者受心理、環境及生理因素影響而會出現睡眠障礙，臨床上在給予保肝治療的同時也應關心患者睡眠質量。