纈沙坦氨氯地平片的制備

劉秀敏

【摘 要】 目的：以制劑的溶出度為考察指標，對纈沙坦氨氯地平片的處方及制備工藝進行優化。方法：通過單因素和正交試驗考慮了填充劑的比例、崩解劑的種類和用量、潤滑劑的用量、片芯硬度及包衣工藝進行考察，確定了最終處方，并測定在四種溶出介質中的溶出曲線。結果：以纈沙坦和苯磺酸氨氯地平為主藥，以占片芯26%的微晶纖維素和13%的乳糖為填充劑，以占片芯5%的低取代羥丙基纖維素為崩解劑，以占片芯1%的硬脂酸鎂為潤滑劑，以胃溶型薄膜包衣預混劑為包衣材料，制得纈沙坦氨氯地平片。結論：該制劑工藝穩定，制得纈沙坦氨氯地平片與原研市售品溶出行為相似，質量符合規定。

【關鍵詞】 苯磺酸氨氯地平； 纈沙坦；溶出度

【中圖分類號】

R715 【文獻標志碼】

A 【文章編號】1005-0019（2019）07-003-01

高血壓是危害人類健康的一種疾病，其特征為動脈壓升高，并伴有心血管功能改變的全身性疾病，臨床上常用的降壓藥有利尿劑，β受體阻斷劑，鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素II 受體拮抗劑。高血壓病人中，有相當一部分病人需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能使血壓正常[1]。因此，臨床上常聯合應用幾種降壓藥物治療，既可提高療效，又可降低每種藥物的副作用，使血壓下降平穩，提高病人的順應性，改善藥物的耐受性。

苯磺酸氨氯地平和纈沙坦屬于臨床上常用的降壓藥。纈沙坦（ valsartan） 通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS系統）來達到降壓的目的，屬于血管緊張素II 受體拮抗劑（ ARB） [2]。苯磺酸氨氯地平（ amlodipine besylate） 通過阻滯心肌和血管平滑肌細胞外的鈣離子通道而起到降壓的效果，屬于鈣通道阻滯劑（ CCB） [3]。

纈沙坦氨氯地平片是全球首個ARB/ CCB復方制劑，由瑞士諾華制藥公司研發，商品名為Exforge，2007年在歐盟上市，2008年在美國上市，2009年9月在中國上市[4]。

1 儀器與藥品

1.1 儀器

天大天發智能溶出儀（天大天發科技有限公司）；HPLC高效液相色譜儀（戴安公司）；PHS-3C 型精密pH 計（ 上海精密科學儀器有限公司） ；BS124S分析天平（ 賽多利斯科學儀器（ 北京） 有限公司）；BY-400A小型包衣鍋（北京中西遠大科技有限公司）；ZPS-D8旋轉式壓片機（上海天九機械制造廠）；YD-1 型片劑硬度儀（天津市光學儀器廠）；

1.2 藥品

纈沙坦對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號： 100651-201602，含量：98.9% ） ；苯磺酸氨氯地平對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號： 100147-201602，含量：99.4% ）；纈沙坦原料（華海藥業制藥有限公司，批號：20180901） ；苯磺酸氨氯地平（ 常州亞邦制藥有限公司，批號：20181001）；乳糖（ 上海華茂藥業有限公司） ；微晶纖維素（ PH101 型，美國JRS公司） ；交聯聚維酮（ 巴斯夫中國有限公司）；微粉硅膠（ 湖州展望藥業有限公司） ；胃溶型薄膜包衣預混劑（歐巴代，上海卡樂康包衣技術有限公司）淀粉和硬脂酸鎂均來自安徽山河藥用輔料有限公司。

2 方法與結果

2.1 方法

2.1.1 溶出度測定方法

色譜條件 C18柱（ 4.6 mm ×250 mm，5μm） ； 乙腈-水-三氟乙酸（550：450：4）為流動相，流速為1ml/min，檢測波長為230nm，柱溫為40℃。

溶出度測定參照中國藥典2015年版二部附錄Ⅹ C第二法，轉速為50r/min，以0.1%吐溫80的磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000毫升為溶出介質，分別經5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘時，取溶液5ml（同時補液5ml），用0.22μm的濾膜濾過，作為供試品溶液；精密稱取苯磺酸氨氯地平對照品13.84mg，置于200ml容量瓶中，先加甲醇20ml溶解，然后再用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為氨氯地平濃溶液；精密稱取纈沙坦對照品8mg，置于100ml容量瓶中，加甲醇10ml，溶解后，精密加入氨氯地平濃溶液5ml，用上述溶出介質稀釋至刻度后，搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μl，分別注入高效液相色譜儀，按外標法以峰面積計算，30min限度為標示量的75%。

原研制劑在不同溶出介質中的溶出曲線參照溶出度測定法（中國藥典2015年版二部附錄Ⅹ C第二法），分別測定原研制劑在四種溶出介質中的溶出度，在0.1mol/L的鹽酸溶液中測定時間為2h，在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液、水、pH=4.5的醋酸鹽緩沖液中取樣時間為6h，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘，此后每隔1小時取樣，分別測定溶出度。

2.2 制備工藝

將纈沙坦、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，稱取處方量原、輔料混合均勻，用水制軟材，20目篩制粒，40℃～45℃干燥，檢測水分合格后過24目篩整粒，備用。將上述纈沙坦顆粒與苯磺酸氨氯地平按處方量混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。

2.3 處方及工藝考察

采用單因素考察法，分別選用不同的填充劑、崩解劑和潤滑劑輔料，對處方及工藝進行篩選，從而篩選出最佳處方。

2.3.1 填充劑種類的考察

分別選用輔料淀粉、微晶纖維素、乳糖為填充劑，考察填充劑的種類對片劑性質的影響。分別以占片芯39%的淀粉（處方1），以占片芯13%的淀粉和占片芯26%的微晶纖維素（處方2），以占片芯13%的微晶纖維素和占片芯26%的乳糖（處方3）為填充劑，考察填充劑對片劑的影響。

由結果可知，處方1制備的顆粒細粉較多，顆粒的可壓性較差，片面外觀粗糙，處方2制備的顆粒均勻，但是顆粒的可壓性仍未得到改善，處方3顆粒的流動性和可壓性均有改善，因此選擇乳糖和微晶纖維素作為片劑的填充劑。

2.3.2 崩解劑種類的選擇

分別選用相同用量的羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（處方4）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC） （處方5）、交聯聚維酮（ PVPP） （處方6）為崩解劑，考察崩解劑種類對兩種藥物溶出的影響。處方4～處方6按照上述2.1.1項下溶出度測定方法，以1000ml 的含有0.1%吐溫80的磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質，轉速為50轉/分鐘，分別于溶出時間30min時取樣，并計算溶出率。結果處方4中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為72%和78%；處方5中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為86%和90%；處方7中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為77%和82%。

由結果可知，當崩解劑用量相同時，處方5溶出度是最快的，因此選擇低取代羥丙基纖維素作為片劑的崩解劑。

2.4 片劑包衣材料的選擇

選用胃溶型薄膜包衣預混劑（歐巴代）為包衣材料，濃度為8%（g/g），通過考察素片和纈沙坦氨氯地平包衣片的溶出曲線，確定包衣材料對片劑的溶出是否有影響。由實驗結果可知，包衣材料對片劑的溶出度沒有顯著影響，30min兩者溶出度均可達90%以上。

2.5 自制制劑與參比制劑相似因子的比較

根據上述溶出度測定方法，分別測定自制制劑中主藥纈沙坦和苯磺酸氨氯地平在不同pH介質中的溶出曲線。通過自制制劑和參比制劑在四種不同溶出介質中溶出曲線比較，氨氯地平在A介質中制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，故不用進行相似因子的比較，在B、C和D溶出介質中制制劑和參比制劑溶出曲線f 2相似因子分別為70、71、69，均大于50；纈沙坦在A介質中制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，也不用進行相似因子的比較，在B、C和D溶出介質中制制劑和參比制劑溶出曲線f 2相似因子分別為78、74、73，均大于50，故認為自制制品和上市樣品的溶出行為相似。

3 結論

我們參照纈沙坦氨氯地平原研制劑，考察了不同處方，最終確定了片芯中填充劑、崩解劑、潤滑劑的種類和用量，以及包衣材料，并通過測定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質中的溶出曲線，確定了最佳處方，以占片芯26%的微晶纖維素和占片芯13%的乳糖為填充劑，以占片芯5%的低取代羥丙基纖維素為崩解劑，以占片芯1%的硬脂酸鎂為潤滑劑，采用纈沙坦原料與輔料制備顆粒，然后與苯磺酸氨氯地平原料混合壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣預混劑制備而成。通過本方法制備的苯磺酸氨氯地平纈沙坦復方制劑溶出曲線與參比制劑的溶出曲線一致，而且片劑的穩定性好，有望于大生產。

參考文獻

[1] 張軍. 纈沙坦治療原發性高血壓的臨床療效[J]。臨床合理用藥，2015，8（ 10C）：55-56。

[2] LI H，WANG Y，JIANG Y，et al。 A liquid chromatography /tandem mass spectrometry method for the simultaneous quantification of valsartan and hydrochlorothiazide in human plasma[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，852（ 1-2）：436 – 444。

[3] 周煒，郭小梅。高血壓藥物治療進展[J]。醫藥導報，2010，29（ 1） ：36 - 39。

[4] 董萱等。纈沙坦氨氯地平片處方工藝篩選及溶出度評價[J]。南京工業大學學報，2012， 34（ 4） ：128-132。