HAIC治療全身化療失敗的不可切除的結直腸癌肝轉移的療效分析

張偉

[摘要] 目的 探討肝動脈持續灌注化療（HAIC）在全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中的療效觀察及對生存期的影響。 方法 將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者98例分為對照組49例與觀察組49例。對照組采用全身化療治療，觀察組采用HAIC治療，治療后比較兩組的臨床療效及對毒副反應、生存率的影響。 結果 觀察組采用肝動脈持續灌注化療2周期后療效率高于對照組（P<0.05）;觀察組采用肝動脈持續灌注化療2個周期后中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組化療后2個周期無瘤生存率、40個月總生存率高于對照組（P<0.05）。 結論 肝動脈持續灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中效果確切，有助于提高臨床療效，降低毒副反應發生率，提高患者生存率。

[關鍵詞] 肝動脈持續灌注;全身化療;結直腸癌;肝轉移;實體瘤療效標準;毒副反應;生存率

文獻報道顯示[1-2]，結直腸癌發病機制復雜，多數患者確診時已經發生轉移，喪失手術治療機會。肝臟屬于胃腸道惡性腫瘤最為常見的轉移器官，對于難以手術切除的結直腸癌患者肝轉移發生率較高，進一步加劇疾病的發生、發展[3]。目前，臨床上對于全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移以全身化療為主，雖然能延緩患者壽命，延緩病情發展，但是遠期預后較差，患者死亡率較高。肝動脈持續灌注化療（HAIC）是臨床上常用的治療方法，從肝動脈注入化療藥物能實現首過效應，有助于降低毒副反應發生率[4]。本研究將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者98例作為對象，探討HAIC在全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中的療效觀察及對生存期的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者98例信息錄入Excel中，排除精神疾病及藥物過敏者，采用隨機函數將患者分為對照組與觀察組各49例。對照組中，男31例，女18例，年齡45～74歲，平均（67.84±5.66）歲，復發轉移時間6～51個月，平均（25.64±3.51）個月。病理分期：Ⅲ期28例，IV期21例。原位癌：直腸癌23例，結腸癌26例。分化類型：低分化21例，中分化15例，高分化13例。觀察組中，男29例，女20例，年齡44～75歲，平均（68.06±5.68）歲，復發轉移時間6～50個月，平均（26.13±3.55）個月。病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期23例。原位癌：直腸癌24例，結腸癌25例。分化類型：低分化18例，中分化17例，高分化14例。本研究均在醫院倫理委員會監管下完成，兩組性別、年齡、復發轉移時間、病理分期、原位癌及分化類型差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組：采用全身化療治療。第1～7天靜脈滴注5-FU（浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H3302 1423），緩慢滴注6～8 h;第1～7天取順鉑[費森尤斯卡比（武漢）醫藥有限公司，國藥準字H20044945]10 mg，快速滴注，靜脈化療，每4周為個化療周期，連續化療2個周期。觀察組采用HAIC治療，治療前均在開腹或者介入下皮下埋置化療泵，術后1周行肝動脈小劑量持續化療，化療方案為：5-FU 0.5 g，d1～d7，緩慢滴注6～8 h，順鉑10 mg，d1～d7，快速滴注）。兩組均連續治療2個周期，治療完畢后對患者效果進行評估，對患者進行40個月隨訪。

1.3 觀察指標

（1）療效率。根據實體瘤療效標準（RECIST）對兩組治療后2周期從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）角度對患者療效率進行評估[6-7];（2）毒副反應。記錄并統計兩組治療后中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應發生率;（3）生存率。記錄并統計兩組患者40個月無瘤生存率、總生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0軟件處理，計數資料行χ2檢驗，采用[n（%）]表示，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組采用肝動脈持續灌注化療2周期后近期療效率為36.73%，高于對照組的24.49%（χ2=6.396，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組毒副反應發生率比較

觀察組采用肝動脈持續灌注化療2周期后中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組生存率比較

觀察組肝動脈持續灌注化療治療后無瘤生存率、40個月總生存率均高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

結直腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤，多數患者選擇全身化療治療，但患者耐受性較差，難以達到預期的治療效果[9-10]。

近年來，肝動脈持續灌注化療在全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中得到應用。本研究中，觀察組采用肝動脈持續灌注化療2周期后療效率高于對照組（P<0.05），提示肝動脈持續灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中有助于提高臨床療效。肝動脈持續灌注化療是一種新型的治療方法，治療時通過動脈給藥在肝腫瘤的化療藥物濃度是靜脈給藥的100～400倍，屬于最為常用的肝動脈化療方案[11]。有研究報道[12]，對于無法手術切除的肝轉移結直腸癌患者采用HAIC治療時有助于提高臨床效果，且不增加毒副反應發生率。本研究中，觀察組采用肝動脈持續灌注化療2個周期后中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示將HAIC用于全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中能獲得較高的安全性。

有研究顯示[13]，實驗中采用XELOX方案聯合HAIC化療用于難以手術治療的肝轉移結腸癌患者中，結果表明：XELOX方案聯合HAIC化療用于肝轉移結直腸癌患者中能將病灶組織轉化為可手術切除的原發灶或轉移灶，且患者治療后3年生存率為76.0%。但該治療方法存在明顯的研究異質性，且患者化療方案不同、手術標準存在明顯的差異性。本研究中患者選擇HAIC治療時以5-FU、順鉑治療為主。5-FU尿嘧啶是臨床上常用的化療藥物，屬于尿嘧啶同類物，藥物能阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸腺苷酸合成酶并將其轉化為胸苷酸，從而干擾DNA的合成。同時，5-FU尿嘧啶還能干擾RNA的合成，經人體轉化、吸收后4 h內消失，且藥物被激活的部分能被腫瘤優先攝取，更容易進入腦脊液中，而其余藥物則由肝臟作用、發揮良好的抗腫瘤作用。現代藥理結果表明[14]，5-FU尿嘧啶屬于抗代謝腫瘤物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶水平，從而阻斷脫氧嘧啶核苷酸向胸腺嘧啶核苷核轉換，干擾DNA、RNA發揮良好的抑制作用。5-FU尿嘧啶抗腫瘤作用相對較強，已經廣泛用于結腸癌、直腸癌、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中。順鉑屬于一種金屬鉑類絡合物，藥物能與DNA鏈交叉連接，發揮細胞毒性作用。同時，其通過與細胞核中DNA堿基相互結合，損傷DNA并從各種途徑破壞DNA復制、轉錄，高濃度的順鉑能抑制RNA、蛋白質的合成。現代藥理結果表明：順鉑抗癌譜廣、乏氧細胞有效、作用性強等優點，已經廣泛用于卵巢癌、前列腺癌、腦癌等惡性腫瘤中。臨床上肝動脈持續灌注化療時選擇5-FU尿嘧啶、順鉑化療方案治療全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中能協同不同化療方案優勢，能提高患者生存率，并且不同化療藥物聯合使用時安全性較高，能促進患者恢復[15]。

本研究中，觀察組肝動脈持續灌注化療治療后無瘤生存率、40個月總生存率均高于對照組（P<0.05）。但患者采用肝動脈持續灌注化療治療時應密切監測患者生命體征，評估患者身體情況，對可能產生的毒副反應進行預見性干預，提高患者化療耐受性，保證患者能順利完成治療。對于長期采用肝動脈持續灌注化療治療效果不佳者，則應及時調整治療方案，避免延誤最佳治療時機。

綜上所述，肝動脈持續灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結直腸癌肝轉移患者中效果理想，有助于提高臨床療效率，降低毒副反應發生率，提高患者生存率，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 費新平，鮑鷹.原發性肝細胞癌術后預防性肝動脈灌注化療的臨床研究[J].肝膽胰外科雜志，2015，27（2）：104-107.

[2] 劉德華，魏宏，王少雷，等.結直腸癌根治術前應用肝動脈聯合區域動脈灌注化療對患者預后的影響[J].疑難病雜志，2016，15（10）：1040-1043.

[3] Treska V. Methods to increase future liver remnant volume in patients with primarily unresectable colorectal liver metastases：Current state and future perspectives[J]. Anticancer Research，2016，36（5）：2065.

[4] 張新龍，唐曉軍.雷替曲塞聯合奧沙利鉑經肝動脈化療栓塞治療結直腸癌肝轉移的臨床效果[J].江蘇醫藥，2016，42（7）：810-812.

[5] 錢海龍，石寶琪，張強，等.雷替曲塞聯合鉑類肝動脈持續化療和栓塞治療肝轉移癌臨床觀察[J].疾病監測與控制，2016，10（1）：63-64.

[6] 張軍曙，歐欣榮，李學華.肝動脈栓塞化療與灌注化療介入治療結腸癌肝轉移的臨床研究[J].現代診斷與治療，2016，27（2）：298-299.

[7] 王新林，宋錦文，魏璇，等.雷替曲塞奧沙利鉑肝動脈灌注栓塞與靜脈給藥治療結直腸癌肝轉移的療效及安全性比較[J].現代腫瘤醫學，2016，24（21）：3440-3442.

[8] 王保信，邢宏建.經肝動脈栓塞化療治療結腸癌肝轉移患者臨床初步研究[J].實用肝臟病雜志，2017，20（6）：744-747.

[9] Michele B，Vincenzo D，Francesco A，et al. Conversion chemotherapy for technically unresectable colorectal liver metastases：A retrospective，STROBE-compliant，single-center study comparing chemotherapy alone and combination chemotherapy with cetuximab or bevacizumab[J]. Medicine，2016，95（20）：e3722.

[10] 簡乾洪，鄭方榮，閻雄.經肝動脈化療栓塞術治療結直腸癌肝轉移的研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（6）：1216-1219.

[11] 李毅斌，曹漫明，胡喜鋼，等.射頻消融術聯合肝動脈化療栓塞及西妥昔單抗治療結直腸癌肝轉移的療效評價[J].介入放射學雜志，2016，25（2）：129-133.

[12] 艾冬梅，國義民，段國敏，等.結直腸癌肝轉移患者經微波消融聯合肝動脈栓塞化療的效果和肝功能變化情況[J].實用癌癥雜志，2017，32（3）：411-414.

[13] Jakobs TF，Paprottka KJ，Raeler F，et al. Robust evidence for long-term survival with 90 Y radioembolization in chemorefractory liver-predominant metastatic colorectal cancer[J]. European Radiology，2017，27（1）：113-119.

[14] 田思源，徐愛兵，王建紅，等.經肝動脈化療栓塞術聯合單藥口服希羅達二線治療結直腸癌肝轉移的療效[J].江蘇醫藥，2016，42（9）：1031-1033.

[15] 陳亮，譚詩云，江軍，等.肝動脈化療栓塞聯合卡培他濱治療老年結直腸癌術后肝轉移的臨床療效評價[J].臨床消化病雜志，2017，29（4）：223-226.