食品接觸材料及制品非有意添加物風險評估與監管

王 芳，劉 曙，*，沈康俊，陳水娟，趙 潔，張 凱

(1.上海出入境檢驗檢疫局工業品與原材料檢測技術中心，上海 200135; 2.杭州華測瑞歐科技有限公司，杭州311121)

0 前言

食品接觸材料及制品化學物質遷移影響產品質量，危害消費者健康，受到各國政府、學者的廣泛關注[1-3]。食品接觸材料及制品生產過程中有意添加的化學物質 (intentionally added substance，簡稱IAS)，如起始物、單體、添加劑等，由于來源清晰、結構明確，各國政府一般通過技術法規靶向管控其遷移風險，如我國食品安全國家標準GB 4806.6—2016[4]規定了食品接觸用塑料樹脂單體及其他起始物的特定遷移限量、特定遷移總量限量、最大殘留量，GB 9685—2016[5]規定了食品接觸材料及制品用添加劑的使用原則、允許使用的添加劑品種、使用范圍、最大使用量、特定遷移量或最大殘留量、特定遷移總量限量。食品接觸材料及制品中非有意添加物(NIAS)，如原輔材料帶入的雜質，生產、經營和使用等過程中的分解產物、污染物以及殘留的反應中間產物，由于成分復雜、結構未知、數量龐大、對食品安全的影響更為隱蔽和難以預測，給食品接觸材料及制品的安全評估和合規管理帶來巨大挑戰[6-7]。

歐盟是最早提出NIAS概念的地區，要求食品接觸材料終產品所產生的健康風險應由制造商根據國際公認的風險評估原則進行科學評估，由于在授權清單中不可能考慮到所有的非有意添加物，在得到充分風險評估的情況下，非有意添加物可以允許存在于終產品，但不包括在授權清單中[8]。美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，簡稱FDA)在食品接觸物質通告申報中，要求申請者提供生產過程中所產生雜質的理化特性及遷移水平，評估生產工藝中主要雜質的風險[9]。我國近年來修訂的一系列食品接觸材料食品安全國家標準整體框架上借鑒了歐盟食品接觸材料法規的做法，如GB 4806.1—2016[10]提出NIAS概念，規定食品接觸材料及制品生產企業對NIAS進行控制的主體責任地位，要求遷移到食品中的量不應危害人體健康，不應造成食品成分、結構或色香味等性質改變，不對食品產生技術功能。然而，我國目前尚沒有出臺食品接觸材料及制品NIAS風險評估的指導性文件，業界對NIAS的評估方法仍然未達成統一的共識。本文論述了NIAS的來源，對比分析了中歐美對NIAS的監管要求及評估方法，基于當前化學物質的風險評估的基礎，總結了食品接觸材料及制品中NIAS的風險評估方法，為我國食品接觸材料及制品生產企業對NIAS的管理和控制提供參考借鑒。

1 NIAS來源

1.1 原輔材料帶入的雜質

原輔材料帶入的雜質一直是食品接觸材料及制品安全管理關注的焦點，包括原輔材料生產過程中使用的單體殘留，以及原輔材料合成過程的反應副產物等。以塑料為例，塑料材料是由單體和其他反應起始物通過化學反應聚而成，那么生產單體的原料可能是非有意添加物。如：雙酚A是合成聚碳酸酯塑料的單體，但是合成雙酚A的起始物質丙酮和苯酚仍可能作為雜質存在于聚碳酸酯塑料中[11]；陶瓷制品是以黏土為主要原料經過粉碎混煉、成型和煅燒制得，黏土原料中含有的鉻、錳、鉛等重金屬雜質也就屬于陶瓷制品的非有意添加物[12]；塑料著色劑在合成過程中可能形成的多氯聯苯、芳香胺等雜質，屬于塑料制品的非有意添加物[13]。塑料制品原輔料中帶入的非有意添加物見表1。

1.2 殘留的反應中間產物

殘留的反應中間產物也稱反應副產物，通常指食品接觸材料及制品生產過程中產生的預期主要產物之外的其他物質。食品接觸容器通常由幾種不同的材料構成，副產物既可能在起始物的生產中就已存在，也可能在后續食品接觸材料近一步的加工過程中出現。對于一些成熟的生產工藝，其主要的副產物已被大家所熟知，比如聚氨酯粘合劑膠合的復合膜，殘余的異氰酸與水分反應生成初級芳香胺[18]。環氧涂層生產過程中，可能會生成雙酚A二縮水甘油醚衍生物(BADGE)[19]。諸如此類的NIAS比較容易監管，有些甚至通過改變生產工藝參數即可減少。但是，對于聚合反應形成的低聚物則較難確定其結構和含量，因此低聚物的風險評估極具挑戰。

1.3 生產、經營和使用過程中的分解產物

食品接觸制品在長期的使用條件下，其組成結構物質及添加劑物質會逐漸發生化學變化，可能分解成不同物質。熱處理、輻射、光照或者接觸食品的過程中，都會加速這個化學反應進程[18]。如UV/EB油墨的光引發劑會發生分解，產生2 - 異丙基噻噸酮、二苯甲酮；偶氮二異丁腈是聚合反應中常用的引發劑，加熱條件時可產生四甲基丁二腈。

1.4 生產、經營和使用過程中的污染物

食品接觸制品中的污染物來源眾多，在生產、加工、運輸、儲存和使用的任何環節都可能產生，比如生產流程中產生的，或者是前一次生產中的化學殘留物質、環境污染物等。另外一些污染物源頭是來自于原材料或成品的運輸或儲存。大致可以分為兩類。

(1)加工過程中的污染物。如儲存、運輸中的潤滑劑，殘留的清洗劑等。與其他污染物相反，這些NIAS身份比較容易鑒別出來，但含量通常是未知的。

(2)未知的環境污染物。這種NIAS往往是偶然沾染在原料或制品上的，物質身份及含量均難以確定。各國為了減少環境污染物，制定了相應的良好生產規范，如，在中國需要遵守GB 31603—2015《食品接觸材料及制品生產通用衛生規范》[29]，在歐盟需要符合(EC) No 2023/2006[30]食品接觸材料生產GMP；在美國，食品及食品包裝生產均需要遵守21CFR Part 110。因此除了選取合適的起始物質和工藝條件，在FCMs生產，加工，分銷的各個環節，GMP是保證穩定生產環境的主要工具。

2 中歐美對NIAS的監管要求

2.1 中國食品接觸材料法規對NIAS的監管要求

2016年11月18日，國家衛生計生委食品藥品監管總局發布GB 4806.1—2016《食品安全國家標準食品接觸材料及制品通用安全要求》等53項食品安全國家標準[31]，進一步提升了我國食品接觸材料及制品法規水平。GB 4806.1—2016首次提出了非有意添加物的定義，規定食品接觸材料及制品生產企業對NIAS進行控制的主體責任地位，要求遷移到食品中的量不應危害人體健康，不應造成食品成分、結構或色香味等性質改變，不對食品產生技術功能。然而，我國目前尚沒有出臺食品接觸材料及制品NIAS風險評估的指導性文件，業界對NIAS的評估方法仍然未達成統一的共識。

2.2 歐盟食品接觸材料法規對NIAS的監管要求

歐盟食品接觸用塑料法規EU 10/2011除了第3款中給出NIAS定義外，在前言中亦有NIAS的具體表述：用于制造塑料材料或制品的原料可能含有雜質，且這些雜質來源于反應副產物或降解產物，并非故意添加的。由于這些雜質跟食品接觸材料及制品的安全相關，因此應將考慮其安全風險。鑒于歐洲食品安全局(EFSA)評估過相對分子質量大于1000Da的大分子不會被胃腸道吸收，歐盟法規中所指的NIAS一般是相對分子質量小于1000Da的小分子物質[8]。然而，EU 10/2011中不可能列出所有的反應產物或降解物雜質，因此，它們允許存在于材料或制品中，但卻不再列入正面清單中。盡管如此，NIAS必須遵守歐盟EC 1935/2004[32]法規第3條的通用安全要求，不得危害人類健康，不得對食品產生技術功能，不得給食品帶來感官變化，并且終產品材料所產生的任何潛在健康風險應由制造商根據國際公認的風險評估原則進行科學評估。基于歐盟食品接觸材料法規的相關要求，歐盟相關行業協會、組織及個人制定了相關的評估方法，如歐洲塑料協會依據EU 10/2011第19款關于NIAS的評估要求，制定了一套簡單易操作的NIAS評估流程；歐洲國際生命科學學會包裝材料工作組于2015年發布《食品接觸材料及物品中的非有意添加物(NIAS)風險評估實踐指南》[11]；Koster S[33]等介紹了一種科學的且實用的食品接觸材料中低暴露水平的未知物質的安全評估方法。這種復雜的混合物安全評估方法使人們能夠區分毒理學相關的物質與低風險的物質，并使之集中在具有潛在健康風險的物質上。

2.3 美國食品接觸材料法規對NIAS的監管要求

美國食品接觸用塑料材料及制品的管理主要依據《聯邦規章法典》第21章[34](21chart，Code of Federal Regulation，簡稱21CFR)以及美國FDA制定的《符合性政策指南》(compliance policy Guides，簡稱CPG)[35]，其中21CFR中的part 174-189中批準了各類常用的食品接觸材料的物質，如紙和紙板、膠黏劑和涂料、塑料、橡膠聚合物樹脂等，法規中并未提到非有意添加物的概念。但是在申請新物質授權，也就是申請FCN通告[9]時，申請者需要提供生產過程中所產生雜質的理化特性，遷移水平、毒理資料等方面數據以評估其安全性。這些資料的準備需要符合FDA發布的《化學指南》[36]和《毒理學指南》[37]。在FCN的最終授權中，只會授權食品接觸物質(FCS)，過程中產生的雜質將不會提及。由于FCN只針對申請者生效，這樣就能保證針對每一個授權的FCS，其生產工藝和過程中產生的雜質都經過了安全評估。

3 NIAS風險評估

3.1 法規安全限值

NIAS的產生往往與食品接觸物質的生產工藝相關，有些NIAS根據生產經驗即可預測其存在，因此法規中便將這類NIAS與授權的物質一起監管。比如EU 10/2011附件1中，氯代碘甲烷允許作為添加劑用在塑料中，但規定雜質氯氟甲烷的占該物質的含量不得超過1 mg/kg。對于著色劑而言，一些無機顏料中通常會含有鉛、鎘等重金屬，而某些有機顏料，在合成過程中通常會形成多氯聯苯，致癌物質芳香胺等。這些物質通過遷移進入食品，進而在人體內蓄積。因此法規中會嚴格控制這些雜質的遷移量。例如，中國食品接觸材料用添加劑標準中列出了116種著色劑，均對重金屬雜質和其他雜質規定了限制要求[34]。銻≤0.05 %；砷≤0.01 %；鋇≤0.01 %；鎘≤0.01 %；鉻(VI)≤0.1 %；鉛≤0.01 %；汞≤0.005 %；硒≤0.01 %；多氯聯苯≤0.002 5 %，芳香族伯胺(以苯胺計)≤0.05 %。對于法規中已經給出特定遷移量等限制的NIAS物質，官方已經基于該物質的毒理學數據及其膳食暴露量設置了相應的限制值。因此，對于這類物質只需要符合法規的要求，NIAS對人類健康的危害風險便在可控范圍內。

3.2 傳統風險評估

3.2.1 收集NIAS信息

由于NIAS的出現與食品接觸材料成分關系密切，因此在鑒定NIAS身份信息前，需要明確食品接觸材料的成分、用途、預期的使用時間、溫度、可能的污染源等；其次供應鏈上相關物質信息的傳遞和交流對于終產品NIAS的預測和鑒定是十分重要的，通過隨附的符合性聲明文件中提供的信息，預測可能會生成NIAS。最后，對于難以預測的非有意添加物，可以通過不同的檢測手段進行非靶向分析篩選，例如頂空固相微萃取 - 氣相色譜 - 質譜檢測揮發性物質，氣相色譜 - 串聯質譜探測半揮發性物質，液相色譜 - 飛行時間質譜探測非揮發性和極性化合物，電感耦合等離子體質譜探測重金屬元素等。

3.2.2 評估化學物質危害

在確認了NIAS的身份信息后，需要評估該物質對人體健康可能造成的不良影響，即確定某個物質的安全劑量。根據傳統的假設，在這個劑量水平之下，該物質預期不會對人體健康造成傷害(劑量反映評估或危害表征)[38]。對于大多數常見的化學物質，EFSA或者FDA會公布相關的健康指南，或者每日耐受量(tolerable daily intake，簡稱TDI)數據，那么這些數據可以用作安全限值，如果無法獲取這些數據，可以從經過科學評估過的文獻或者動物毒理學研究報告中獲取。

3.2.3 暴露評估

暴露評估是風險評估的重要組成部分，通常需要調查不同包裝材料的市場份額和消費數據，獲取化學物質遷移進食品中的量，人均日常膳食消耗量，最終計算得到NIAS物質的每日人均攝入量(EDI, Estimated Daily Intake)。

3.2.4 風險表征

在上述3個步驟收集的信息下，將估算的暴露量(EDI)與安全閾值(TDI)進行比對；當NIAS在人類日常膳食暴露量低于TDI，那么則認為NIAS給人類健康造成的風險就是可控的。反之，若高于安全限值，則風險不可控。

3.3 毒理學關注閾值

傳統食品接觸材料和制品安全評價模式的特點是圍繞材料中所遷移出的特定物質開展危害分析、暴露評估、風險表征等一系列工作。其中危害識別和劑量反應關系評定需要根據化合物的毒性實驗獲得，然而，對于許多已知的非有意添加物質，目前仍然缺乏足夠的毒理學信息導致不能進行充分評估。這時毒理學關注閾值(threshold of toxicological concern，簡稱TTC)便是一種新的風險評估工具，它建立了人類對化學品的最低暴露水平，當某一化學品在人體暴露低于該劑量時，可以認為該化學品對人類健康的危害較低[39]。對于評估毒性未知且膳食含量非常低的物質，它是一種有用的工具。根據TTC方法，可通過化學品結構以及類似結構的化學品的已知毒性來確定未知的化學品暴露的安全水平[40]。1995年美國FDA首次使用這種方法來建立對0.5 ppb以下的物質進行調節的閾值，低于這個閾值的物質不受食品添加劑法規和程序的限制。EFSA成立了一個TTC工作組，研究TTC方法在化妝品、食品接觸材料等方面安全評估的適用性。一般而言，基于化學物質較低的暴露水平，使用TTC方法評估化學物質所引起的人類健康風險是可以接受的。

TTC方法按照Kroes[39]等建立的決策樹方法，將化學物質分為Cramer Ⅰ、Cramer Ⅱ和 Cramer Ⅲ類。Cramer Ⅰ類結構是具有簡單的化學結構且存在明確代謝途徑的物質，其經口毒性低其安全閾值為30 μg/kg BW；Cramer Ⅱ類結構物質毒性介于Cramer Ⅰ和 Cramer Ⅲ之間，安全閾值為9 μg/kg BW；Cramer Ⅲ類物質毒性最強，可能提示具有顯著的毒性或含有反應性官能團，因此安全閾值最低，為1.5 μg/kg BW。通常為了保證消費者的健康安全，我們可以選擇Cramer Ⅲ這個閾值作為NIAS的通用安全閾值進行初篩，然后再根據初篩結果進一步進行評估。值得注意的是TTC方法并不適用于所有化學物質，比如毒理學高關注度物質：高潛能致癌物(黃曲霉毒素樣化學物、氧偶氮類化學物、N - 亞硝基化學物)，此外無機物、金屬、蛋白質、已知或預知具有生物蓄積性的物質、不溶解的納米材料、放射性物質、可能具有局部效應的物質[41]也不適用于TTC方法評估。

4 建議

4.1 建立快速篩查和評估程序

食品接觸材料及制品中包含著大量未知身份和數量的NIAS，識別和量化所有這些NIAS是非常困難且不切實際，從安全的角度來看亦沒有必要。基于目前的評估手段，我們可以將收集到的NIAS物質信息，進行初步篩查，對于已經列入法規中的物質，控制其不要超過法規的限制；對于法規未許可使用的物質，按照傳統的風險評估方法進行評定。然而傳統的風險評估很大程度上依賴于劑量反應關系的建立，劑量反應關系則需要大量的毒理學數據，這可能需要消耗大量的時間和金錢。因此對于缺乏充分毒理學信息且暴露量很低的NIAS物質，TTC可以作為替代方法進行評估。這三種評估方法相互補充，相輔相成，為食品接觸材料中的NIAS評估建立起一個快速篩查和評估程序，從而為企業和監管部門提供了安全評估的科學依據。

4.2 制定我國食品接觸材料及制品NIAS風險評估指南

GB 4806.1—2016《食品安全國家標準食品接觸材料及制品通用安全要求》3.5條款要求，食品接觸材料及制品生產企業應對產品中的非有意添加物質進行控制，使其遷移到食品中的量符合該標準3.1和3.2的要求。雖然生產企業對食品接觸材料及制品非有意添加物質的風險評估負有主體責任，但由于我國當前沒有出臺食品接觸材料及制品非有意添加物質風險評估的指南文件，且當前食品接觸材料及制品生產企業技術能力差距懸殊的現狀，實際上企業開展NIAS風險評估的可操作性存在一定難度。同時，對于政府監管部門，由于缺乏具體的指南文件，對食品接觸材料及制品生產企業合規性的審查也存在一定難度。因此，制定我國食品接觸材料及制品NIAS風險評估指南，支撐GB 4806.1—2016的有效實施，將是我國食品接觸材料及制品法規體系的有效補充。