神經元核內包涵體病1例報告并文獻復習

付勝奇， 宋 良， 田 蕓， 沈 璐， 劉 冰， 張洪濤， 張淑玲

1 臨床資料

患者，女，61歲，農民，小學文化。此次因“反復間斷頭痛6 y，記憶力下降1 y，行走不穩6 m，再發5 d”于2019年7月5日收入我院。患者于2013年5月無明顯誘因出現頭痛，以雙側眉弓、前額頭痛為主，表現為脹痛，癥狀呈持續性，伴煩躁、易激惹，無發熱、意識障礙，遂至當地醫院就診，行“腰椎穿刺術”等相關檢查，考慮“腦膜炎”？給予對癥治療后(具體治療不詳)頭痛癥狀逐漸緩解。2013年7月患者再次出現頭痛、吞咽困難，頭痛性質同前，就診于“安陽腫瘤醫院”，考慮“食道癌”行手術治療，頭痛給予對癥治療后癥狀好轉出院。期間每隔2～3 m發作一次頭痛，性質同前，每次自行服用止痛藥物(具體藥物不詳)后癥狀可逐漸緩解。自2018年以來患者逐漸出現記憶力減退，以近記憶力下降為主，表現為不能記起剛剛發生的事情，不能保留新獲得的信息，丟三落四，計算不能，但能完成日常生活勞動，如使用洗衣機、做飯等，伴便秘、尿頻、尿急，未予處理。2019年1月患者再次出現頭痛，全身乏力，行走不穩，就診于當地醫院，行頭部CT提示“雙側白質病變伴腦萎縮”，未給予特殊處理。5 d前(2019年7月5日)患者再次出現頭痛，程度較前加重，伴四肢乏力，遂至我院就診，以“頭痛原因待查”收住入院。既往患“高血壓病”8 y，最高血壓160/100 mmHg，服用“吲達帕胺片1片每日一次”，血壓控制基本正常。患“2型糖尿病”6 y，未正規治療及監測血糖。家族史：母親、大哥、二哥、大姐均因“食道癌”已故。家族中無頭痛等類似病史。查體：Bp：138/89 mmHg，疼痛3分。意識清楚，精神差，言語流利，遠、近記憶力減退，計算力明顯減退，定向力、理解力稍減退。雙側額紋對稱，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.0 mm，光反射存在，余顱神經(-)。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射(-)，雙側巴氏征陰性。深淺感覺、共濟運動未見異常。頸軟，克氏征、布氏征陰性。心肺聽診未見明顯異常。MMSE：21分；MOCA：14分；CDR：1.0分；ADI：23分。輔助檢查：血尿糞常規、甲狀腺功能6項、甲狀腺抗體、血凝4項、血脂、Hcy、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶譜、血沉、葉酸、維生素B12、BNP、h-CRP、降鈣素原、血氨、血乳酸均未見明顯異常。葡萄糖：7.81 mmol/L。糖化血紅蛋白：8.69%。抗心磷脂抗體：陰性。傳染病8項：乙肝病毒核心抗體陽性(+)，乙肝病毒e抗體陽性(+)，乙肝病毒表面抗體陽性(+)。腫瘤標記物：甲胎蛋白、CEA、CA199、CA125、CA153、CA724、CY211、SCC、NSE均未見異常。副腫瘤抗體均陰性。風濕免疫指標：類風濕因子、抗鏈“O”、抗核抗體、抗蛋白酶3抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白3項、抗角蛋白抗體、RA33、抗環瓜氨酸肽均陰性。腦脊液壓力120 mmH2O,CSF常規：潘氏實驗(+)，生化：PRO：115.05 mg/dl，結核細菌涂片、細菌培養、抗酸染色、ADA、墨汁染色、AQP4、自身免疫性腦炎6項、寡克隆區帶均陰性。頭部MRI+MRA+CEMRA示(見圖1)：雙側額葉、頂葉、顳葉可見白質異常信號影，DWI 成像可見雙側額、頂、顳葉沿皮髓質交界處呈綢帶狀高信號。泌尿系超聲：膀胱殘余尿量86 ml。四肢肌電圖：左腓總神經MCV 減慢，波幅下降；雙尺神經、雙正中神經、雙脛神經、右腓總神經MCV 減慢，波幅正常；SCV：右橈神經、雙腓淺神經SNAP 未引出；雙尺神經、右正中神經、左橈神經SCV 減慢，波幅正常；提示四肢多發性周圍神經損害。肛門括約肌肌電圖未見異常。腦電圖未見異常。留取左側小腿處距外踝約10 cm的皮膚進行活檢，病理檢查提示(見圖2)：小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內可見核內包涵體。基因檢測提示NOTCH2NLC 基因5’端的GGC異常重復擴增[1]。NIID的診斷流程圖(見圖3)。入院后給予止痛、改善認知功能、控制血壓、血糖等對癥支持治療，好轉出院。

2 討 論

該患者中年女性，慢性進展性起病，主要臨床表現為3點：(1)中樞神經系統受累：包括頭痛、認知功能減退、精神行為異常、行走不穩；(2)周圍神經癥狀：肌電圖提示多發周圍神經損害；(3)自主神經癥狀：患者出現便秘、尿頻、尿急，查體可見雙側瞳孔縮小，膀胱殘余尿量為86 ml。影像學表現MRI T2、Flair可見廣泛的腦白質病變，DWI上可見額葉、顳葉沿皮質、髓質交界處呈飄帶狀高信號。皮膚活檢發現小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內可見核內包涵體。根據患者既往病史，臨床癥狀、體征及輔助檢查，診斷此患者為散發型成人型神經元核內包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)。神經元核內包涵體病，也被稱為神經元在細胞核內的嗜酸性透明質疾病(neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID)，它是一種進展緩慢的神經退行性疾病，其特征性表現是在中樞和外周神經系統以及內臟器官中存在有嗜酸性透明質核內包涵體。

1968年由Lindenberg在1例臨床表現為進行性痙攣、精神發育遲滯、共濟失調和自主神經功能損害的28歲患者的大腦和內臟細胞內發現了核內包涵體，首次提出“神經元核內包涵體病(NIID)”的診斷[2]。此后NIID的發展史分為兩個階段，第一階段從1968年到2011年，通過尸檢、神經活檢、直腸活檢等途徑報道了大約40余例的NIID患者，絕大多數患者均為嬰幼兒或者青少年起病，主要表現為大腦皮質功能障礙和椎體外系癥狀為主的神經系統變性病變[3,4]。第二階段從2011年至今，2011年由日本學者Sone等采用皮膚活檢成功診斷了NIID疾病[5]。2014年Sone在NIID患者的磁共振影像中發現了特征性的改變即DWI成像顯示皮質-髓質交界高信號病變，可以作為診斷此病的另一個重要線索[6,7]。因此，目前認為NIID的診斷主要通過磁共振成像聯合皮膚活檢來確診。

圖1 T2、Flair成像可見雙側額葉、頂葉、顳葉可見白質異常信號影， DWI 成像可見雙側額、頂、顳、枕葉沿皮髓質交界處綢帶狀高信號影

圖2 基因檢測提示：NOTCH2NLC 基因5’端的 GGC 異常重復擴增。病理檢查提示：小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內可見核內包涵體

圖3 NIID診斷流程圖

目前，關于NIID的病理生理機制尚未明確，NIID是遺傳性神經變性疾病中的一種重要病理表現。其組織細胞中存在嗜酸性透明包涵體，而此包涵體是位于核周直徑為1.5～10 μm的圓形物質，泛素、p62陽性，且由電鏡下無模結構的纖維物質組成[6]。尸檢研究發現[8]，嗜酸性透明包涵體主要存在于神經元和神經膠質細胞中，并且神經膠質細胞占大多數比例，這種嗜酸性透明包涵體主要分布在3個系統包括中樞、周圍神經系統和非神經組織中。大部分神經變性疾病是由基因突變表達的三核苷酸重復疾病蛋白引起，并且所有已知的三核苷酸重復疾病神經元內都存在神經元核內包涵體，故目前對神經元核內包涵體的研究主要表現在此類疾病中[9]。Riess[10]在動物研究發現，神經元核內包涵體形成的必要條件是特異性基因擴增的三核苷酸重復序列，其主要是通過泛素/蛋白水解酶途徑在包涵體的形成中發揮重要作用。有研究指出嗜酸性核內包涵體主要存在于患者的脂肪細胞、成纖維細胞和皮膚組織中的汗腺細胞中[5]。因此，皮膚活檢中特征性核內包涵體的存在可以作為NIID的主要診斷標準。

NIID的臨床癥狀主要分類及3大系統，包括中樞、周圍及自主神經系統。其臨床特征多種多樣，從嬰兒到老年均可發病，根據發病年齡分為未成年型和成年型，未成年型分為兒童型和青少年型；成年型分為散發型和家族型[3]。(1)散發型NIID：平均發病年齡為63.6歲，病程平均持續時間5.3 y[11]，其主要臨床表現常以癡呆為主，還可以表現為精神行為異常、共濟失調、全面強直陣攣發作、發作性意識障礙、亞急性發作性腦炎、強直、震顫、肌無力、感覺障礙及自主神經障礙。(2)家族型NIID的臨床癥狀往往長達數十年，主要分為癡呆組和肢體無力組兩組。癡呆組的平均發病年齡為56.2歲，平均持續時間7.6 y，以癡呆(100%)為主，伴有輕微的周圍、中樞及自主神經癥狀；而肢體無力組的平均發病年齡為27.5歲，病程平均持續時間為21.1 y，以肢體無力(100%)為首發癥狀，其余可出現感覺障礙、嘔吐、膀胱功能障礙等。本研究患者系散發型，臨床表現主要累及中樞、周圍及自主神經系統，為散發型NIID常見的臨床癥狀。

磁共振是診斷評估疑似神經退行性疾病的重要工具，特別是在早期臨床癥狀和體征呈現非特異性[12]。NIID患者的頭部MRI T2及Fliar成像可見廣泛腦白質病變，在T2成像上均可見Fazekas分級評分2級以上的腦白質病變，部分患者病變可累及到胼胝體、外囊、小腦中葉、丘腦及基底神經節等。所有的患者均可出現廣泛性腦及小腦萎縮等改變[13]。另外，DWI成像上均可見皮質下灰質與白質交界處明顯的曲線性高信號，此高信號僅存在于皮質、髓質交界處，主要累及額葉、頂葉和顳葉，并隨著疾病的進展病灶不斷向后延伸至枕葉。這種特征性的DWI高信號被命名為皮質下綢帶征，為診斷NIID提供了強有力的線索。因此，當患者出現特征性的臨床表現，結合皮質髓質交界區DWI高信號時，提示臨床醫生應該疑診NIID，建議進一步行皮膚活檢病理檢查，明確NIID的診斷。

NIID是一種神經系統變性病，隨著診斷的明確，目前尚無明確有效的藥物來治療，期待著越來越多的病例被發現，治療方法能夠有所進展。目前對于該病的治療，主要以對癥支持治療為主，如頭痛給予對癥止痛藥物、癲癇發作給予抗癲癇治療、周圍神經受累給予營養神經治療等。

綜上所述，成人發病的NIID似乎不是一種非常罕見的疾病，其患病率可能比以前認為的要高，并且NIID的診斷可能被低估。因此，當T2加權像上出現廣泛的腦白質病變，DWI成像上出現皮質下綢帶征時，需從影像中快速識別NIID患者。神經內科及放射科醫師都應該認識到此典型的磁共振影像表現，結合臨床癥狀及皮膚活檢，來進一步確診NIID。通過對臨床上不斷增多的新的病例的總結，期待更多的有關NIID的發病機制及治療方面的研究。