大腦中動脈深穿支孤立性梗死進展性運動功能缺損的危險因素分析

侯明月， 趙子慧， 宋貴軍

進展性運動功能缺損(progressive motor deficits，PMD)是進展性腦梗死的表現形式之一，強調局灶性運動功能的惡化，最終可能進展為嚴重殘疾，導致患者的預后不良[1]。研究表明，由穿支動脈閉塞所致的皮質下梗死是引起PMD的主要卒中類型，約有20%～30%的孤立性皮質下梗死患者在發病后出現PMD，其中最常見病變在大腦中動脈深穿支[2]。與此同時，有研究顯示，發病時NIHSS評分、高血壓和糖尿病史、血脂、同型半胱氨酸、發熱和炎癥因子、纖維蛋白原等臨床和生化指標都可能預測PMD的發生[3～10]，近年來，研究顯示腦梗死影像學特征，可能是PMD發生的有力預測因素[11,12]。故本實驗擬通過比較PMD組和非PMD組大腦中動脈深穿支孤立性梗死的臨床特點、生化指標以及影像學特征等差異，探討PMD發生的預測因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究前瞻性地連續收集2017年6月-2018年12月大連醫科大學附屬第二醫院神經內科住院部收治的大腦中動脈深穿支供血區腦梗死患者，共185例。符合入選條件：(1)年齡18～85歲；(2)急性起病，癥狀發生后72 h內收治入院，存在神經功能缺損癥狀；(3)腦梗死診斷標準符合2014年制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》；(4)均經頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)證實為大腦中動脈深穿支供血區孤立性梗死灶；(5)排除有嚴重癡呆或精神疾病患者；皮質梗死、分水嶺梗死、大面積腦梗死和DWI提示急性多發性腦梗死患者；既往卒中遺留明顯神經功能缺損患者；存在心源性腦栓塞、出血性卒中、顱內感染及占位性病變患者；伴有嚴重心臟、肝臟、腎臟功能衰竭、帕金森病或帕金森綜合征患者；起病時伴有意識障礙或病情進展后出現意識障礙的患者；伴有皮質缺損癥狀，如失語、失用、偏身忽視、視野缺損等患者。入組患者均按照規范化治療方案，予抗血小板聚集、營養神經、改善循環治療；對于施行rt-PA溶栓的患者，24 h后復查頭部CT未見出血后予以規范化治療。PMD定義為缺血性卒中發病后5 d內，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Score,NIHSS)評分中運動項目評分增加≥2分，且持續時間至少24 h[13]。將患者分為兩組，PMD組53例，非PMD組132例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 詳細記錄患者年齡、性別、BMI指數、既往TIA/卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、入院時收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)水平、血脂異常、既往用藥史、發病至入院時間、是否行rt-PA溶栓治療、住院天數,患者入院后第1～5天和第7天同一時間，由同一名對患者資料不了解的受規范化培訓的神經內科醫師重復進行NIHSS評分并記錄。對入組患者依據CCS分型標準劃分卒中病因亞型[14]。

1.2.2 生化資料 詳細記錄入院后血脂(總膽固醇、甘油三酯、LDL-C)、同型半胱氨酸、血常規(白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數)、血凝常規(PT、APTT、INR、纖維蛋白原)、尿素氮。

1.2.3 影像學資料 所有患者在知情同意的情況下于入院后行頸部血管彩超檢查，記錄顱外段血管動脈粥樣硬化情況；入院7 d內完成1.5T磁共振檢查，檢查序列包括T1加權成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權成像(T2-weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)，記錄患者梗死部位、梗死區直徑、梗死累及層數、梗死體積、顱內動脈狹窄情況、腦白質病變情況。

1.2.4 診斷標準 PMD診斷標準：缺血性卒中發病后5 d內，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Score,NIHSS)評分中的運動項目評分增加≥2分，且持續時間至少24 h[13]。顱外段頸動脈粥樣硬化評估：將彩色超聲診斷儀器的探頭頻率調整為7～14 MHz，充分暴露受檢者頸部，利用超聲探頭觀察顱外段動脈直徑、狹窄程度和內膜厚度等情況，并記錄檢查所得數據。動脈粥樣硬化陰性：彩超未見明顯異?；颊?；動脈粥樣硬化陽性：提示存在均質和/或不均質斑塊患者；均質斑塊：指提示均勻一致的低回聲、等回聲或強回聲信號；不均質斑塊：斑塊內回聲不均勻，大于20%。梗死灶評估：(1)梗死部位劃分：根據頭部DWI影像梗死灶分布特點定義放射冠“后部”。分型方法：在包括放射冠在內的所有軸位DWI影像中，自上而下選取第二個層面，在側腦室前角和后角各畫一條切線，并根據這兩條線之間的中線將放射冠分為前半部和后半部。后部：鄰近側腦室旁的放射冠病變一半以上位于后半部(見圖1、2)，其他歸為“非后部”梗死(見圖3)[15]；(2)梗死層數：定義為DWI上可見到梗死灶的層數，以評估病變的垂直延伸；(3)梗死體積：參考多田公式計算梗死灶體積=a、b、c 0.5 層厚。a=DWI最大梗死面積層面的最長直徑(cm)；b=DWI最大梗死面積層面與最長直徑垂直的最長橫徑(cm)；c=DWI梗死層數；層厚=5 mm。顱內動脈狹窄評估：依據頭部MRA影像，主要評價病灶側及病灶對側頸內動脈海綿竇段和床突上段、大腦中動脈M1段、大腦前動脈A1、A2段、大腦后動脈P1、P2段、椎動脈和基底動脈。狹窄率計算方法：(Da-Db)/Da 100%,Da取正常血管直徑，選取該動脈狹窄近端正常動脈最寬處測量；Db代表狹窄處直徑。血管狹窄率>50%定義為血管狹窄[16]；腦白質病變分級：采用Fazekas分級標準。依據頭部MRI的T1和T2序列圖像：T2加權圖像高信號，而T1加權圖像上不存在低信號被認為是腦白質損害的表現。根據T2加權圖像分為腦室旁高信號和深部腦白質高信號，腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：鉛筆樣薄層改變；2分：呈光滑的暈圈；3分：不規則信號，向深部延伸。深部白質高信號評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：點狀病變融合；3分：大片融合病灶。分別記分后相加計算總分，劃分4級：0級：0分；1級：1～2分；2級：3～4分；3級：5～6分。將0級和1級歸為輕度腦白質病變；2級和3級歸為重度腦白質病變[17]。

1.2.5 設備參數 (1)頸部血管彩超：超聲診斷儀器探頭頻率范圍為7～14 MHz；(2)磁共振成像：應用1.5T HDXT GE美國通用磁共振儀完成頭部MRI檢查，項目包括垂直腦干軸位常規自旋回波序列T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)、液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)和彌散加權成像(DWI)，完成磁共振血管造影(MRA)。掃描序列參數如下：(1)T1WI：重復時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)：2500/24 ms，層厚：6 mm，視野：240 mm×240 mm，激勵次數：2次；T2WI：TR/TE：4000/102 ms，層厚：6mm，視野：240 mm×240 mm，激勵次數：2 次；DWI：TR：4800，層厚：5 mm，彌散方式：3-Scan Trace，b值：0/1 000，至少包括腦橋自頭端至尾端3個解剖層面。

2 結 果

2.1 進展組與非進展組一般臨床資料及實驗室指標對比分析 共納入185例大腦中動脈深穿支孤立性梗死患者，其中53例(28.6%)發生進展性運動功能缺損(PMD組)，122例未發生進展性運動功能缺損。將兩組患者的人口學特征、臨床和實驗室資料進行單因素分析提示，女性、既往腦梗死/TIA病史、發病到入院的時間短、平均住院天數長、出院時NIHSS評分高、總膽固醇和纖維蛋白原指標高的梗死患者PMD陽性發生率較高，比較差異有統計性(P<0.05)；而年齡、BMI指數、初始NIHSS評分和初始的血壓水平等其他卒中危險因素在兩組間無顯著性差異，本研究的結果提示溶栓并不能顯著降低PMD的發生(見表1)。

2.2 進展組與非進展組影像學資料對比分析 PMD組患者后部梗死比例高達93.8%，顯著高于對照組(74.7%)，差異具有統計學意義；梗死灶的最大直徑PMD組大于對照組(P=0.022)，同時PMD組病灶累及層數明顯多于非PMD組(P=0.002)；對于梗死的體積，兩組間更具有顯著的差異，PMD組體積中位數為166.94，而非PMD組體積中位數為65.36，差異具有統計學意義(P<0.001)。兩組中均有超過半數的患者存在動脈粥樣硬化病變，但PMD組患者比例更高(PMD組79.2%，非PMD組64.1%，P=0.02)；本次納入研究的患者有38例經頭部MRA證實存在動脈狹窄，其中PMD組有8例存在椎-基底動脈狹窄，明顯高于對照組(P<0.001)，其他動脈狹窄兩組間比較，無顯著差異；根據Fazekas分級結果所示，兩組患者輕度白質病變發生率無明顯差異，但非PMD組重度腦白質病變的發生率更高，差異有顯著性(P=0.03)(見表2)。

2.3 多因素回歸分析 以PMD陽性作為因變量進行多因素的逐步Logistic回歸分析，將可能的影響因素作為自變量納入模型，結果顯示，既往腦梗死/TIA病史、發病到入院的時間短、后部梗死、梗死體積大、有動脈粥樣硬化以及有椎-基底動脈狹窄是PMD發生的獨立危險因素(P<0.05)(見表3)。

注：NIHSS:美國國立衛生研究院卒中量表；*P<0.05

注：*P<0.05

表3 進展組危險因素單因素與多因素對比分析

注：CI：置信區間；*P<0.05

3 討 論

大腦中動脈深穿支腦梗死是一組臨床上常見的卒中類型，其主要累及的范圍包括殼核、蒼白球外側部、尾狀核頭部、內囊前肢、內囊上部和側腦室旁的放射冠區[15]。該類型梗死發病時往往臨床癥狀輕微，臨床上不易引起重視，但一些患者在發病3～5 d內病情逐漸進展達到高峰，造成嚴重的神經功能損害，其中進展性運動功能缺損(PMD)最為常見。我們的研究中，28.6%的大腦中動脈深穿支梗死患者表現為進展性運動功能缺損。這一比例與之前的研究基本一致。

本研究發現，位于后部的梗死和梗死的體積與PMD的發生密切相關，是影響PMD發生的獨立危險因素。這與既往研究探討進展性腦梗死與MRI影像學特征關系的結論一致。研究指出，肢體的運動功能主要受皮質脊髓束(CST)支配，皮質脊髓束大部分起源于大腦中央前回和中央旁小葉前部的椎體細胞，下行至腦干和脊髓的交界處交叉到對側，形成椎體交叉，然后在對側脊髓中繼續走行止于脊髓前角細胞，支配運動功能[18]，故可推測運動功能缺損的嚴重程度主要取決于皮質脊髓束的受累程度。Konishi等人利用頭部磁共振DTI技術追蹤皮質脊髓束走行，發現皮質脊髓束在豆紋動脈供血區域只經過其后上象限，即對應放射冠區的后部[19]。故提示放射冠區后部發生梗死更容易導致運動功能障礙加重。Yamamoto等人的研究結果也提示：大腦中動脈深穿支近端梗死中，梗死部位越靠后，越容易發生PMD。此外，梗死的體積越大，越容易發生PMD。這也與Takase K等人的觀點一致。Takase K通過研究發現，豆紋動脈(LSA)供血區梗死灶面積>0.98 cm2是卒中進展的重要獨立危險因素[2]，并分析梗死灶面積與LSA分支直徑大小有關，LSA外側支直徑較內側支大，故外側支相應部位的梗死灶體積更大，也更容易發生進展。與此同時，我們猜測可能也與病變范圍損傷皮質脊髓束的程度相關。國外研究表明，在腦梗死急性期時，梗死體積增加發生在皮質脊髓束附近較其他部位更容易引起PMD[20]。缺血不耐受是腦梗死發生神經功能惡化的主要機制，小面積梗死灶損傷到顱內運動神經的關鍵區可能性小或者其缺血半暗帶范圍較小，發生PMD的概率低，而大面積梗死病灶由于其缺血程度重，范圍大，皮質脊髓束及鄰近組織受累的可能性較大，進而誘發或加重運動功能缺損，造成PMD。

PMD組動脈粥樣硬化的發生率高于非PMD組，并且是PMD發生的獨立危險因素。在既往的研究中，深穿支梗死被認為是由脂質玻璃樣變性或深部小動脈纖維樣素樣壞死所致的一種小血管疾病。然而，越來越多的證據表明動脈粥樣硬化的形成過程，如微動脈粥樣斑塊的形成、梗死部位的血流動力學損害等對穿支動脈病有潛在的作用。有研究指出可能在深穿支動脈開口處附著有動脈粥樣硬化斑塊，引起狹窄或閉塞，并最終導致深穿支梗死[21]。同時有研究表明，發出穿支動脈的母動脈存在動脈粥樣硬化可導致體積更大的梗死灶。由此，我們可以推測，穿支動脈的動脈粥樣硬化性閉塞的栓子來源可能來自于侵犯穿支動脈口的母動脈粥樣硬化斑塊的脫落，而并非完全由血流動力學障礙引起的穿支動脈口的原位血栓造成。同時，動脈硬化可導致血管內皮受損，引起血腦屏障功能異常，一氧化氮和內源性纖溶酶原激活劑等保護因子產生減少，引起缺血再灌注損傷也可能加速內皮功能障礙[22]；此外，深穿支供血部位缺乏有效的側支循環，可導致微循環障礙，加重腦組織損傷，導致PMD。

既往腦梗死/TIA病史的患者在發生大腦中動脈深穿支梗死后更容易出現病情的進展，提示多次梗死引起中樞神經組織反復損傷，可造成梗死灶范圍逐漸擴大或梗死部位多發，從而造成累積性損傷，導致運動功能缺損[23]。但是，有研究得出相反的結論提示既往腦梗死/TIA病史是神經功能惡化的保護性因素。有國外研究指出，既往腦梗死/TIA病史與本次發病間隔的時間長短是決定因素。如兩次缺血間隔時間較短，則下一次發病會加重第一次的損傷，如果間隔時間較長則可激發體內保護機制，即類似于一種缺血預處理，發生腦梗死后，病灶處的腦組織會促進新的基因產物表達，細胞防御能力更加強化，激活內源性保護機制，促進側支循環建立，從而起到神經保護作用[24]。本實驗可針對腦梗死/TIA病史的時間進一步分層，探討PMD和腦梗死/TIA病史間隔時間的關系。

雖然先前的研究表明顱內ICA或MCA狹窄或閉塞是神經惡化的良好預測指標，但我們并未發現PMD組中ICA和MCA狹窄的發生率很高。既往報道顯示，母動脈存在任何程度的狹窄都被認為是深穿支梗死的重要原因，但我們納入研究存在動脈狹窄的患者少，而且在我們的研究中并沒有分析母動脈疾病的輕微程度與PMD發生的關系，因此可能低估了母動脈疾病對PMD的預測價值[25]。有趣的是，本研究發現，存在椎-基底動脈狹窄的患者發生PMD的比例顯著增加，是PMD的獨立危險因素，這在以往的研究中未見報道。進一步查閱相關文獻，既往國外病例報告中指出，表現為頸內動脈系統腦梗死的患者死后，經過尸體顱內的血管解剖發現，椎-基底動脈存在嚴重的狹窄，在頸內動脈系統和椎-基底動脈系統之間存在一個特殊的血管結構，命名為永存的原始三叉動脈。該動脈的存在使得前循環和后循環的血流連通，后循環長期供血不足而依靠前循環血流通過原始三叉動脈分流代償，故當患者腦血流出現急性變化時，前循環出現急性供血不足，導致缺血事件的發生[26]。但這種原始三叉動脈發生率低，且該試驗中動脈狹窄的患者并未完善腦血管造影術，故該機制不能充分解釋試驗結果，加之本研究納入的患者中有動脈狹窄的患者數量很小，存在椎-基底動脈狹窄的患者數量更少，故結果存在很大的偶然性，有待后續進一步研究證實。

本研究顯示重度白質病變的患者發生PMD的幾率降低，這與國內一些學者得出的結論一致，分析可能與腦慢性缺血的小血管病變啟動了體內的保護機制有關。腦白質病變代表腦組織慢性的血流低灌注改變，梗死前，腦組織處于慢性的低灌注狀態則可能模擬了缺血預處理機制，促進側支循環的建立，提高患者抵御下一次腦血管病的能力[27]。但一些國外的研究認為腦白質病變是腦小血管疾病的標志，其病理實質是小動脈結構和功能的改變，如狹窄、伸長、彎曲和自調節功能受損，發生缺血事件后腦組織代償能力下降，故在任何類型的腦卒中發病過程中，嚴重的腦白質病變可能都是病情進展的預測因素[28]。此外，嚴重的白質病變會造成梗死灶周圍的微循環紊亂，導致周圍的缺血半暗帶逐漸擴大而引起病情的惡化。

本研究存在一定的局限性。大部分患者在PMD后未行重復MRI檢查，對于進展后的影像學評估尚缺乏有力證據；本研究未采用彌散張量成像(DTI)技術對皮質脊髓束纖維走行進行追蹤研究，未來針對這方面深入研究，可能有助于確定錐體束損傷的程度和功能恢復；此外，本試驗樣本量較小，尤其是頸內動脈和大腦中動脈狹窄患者人數較少，可能降低了大血管病變對于PMD的意義。

圖1、2為后部梗死軸位DWI圖像，圖1為包括放射冠在內的第一個層面;圖2為第二個層面；圖3為“非后部”梗死軸位DWI圖像