癥狀性非急性頸動脈閉塞血管內(nèi)治療的系統(tǒng)性分析

鐘 曦， 佟 旭， 石 光， 莫大鵬， 王伊龍

據(jù)2004年美國流行病學(xué)調(diào)查，美國每年約有15000～20000例新發(fā)癥狀性慢性頸動脈閉塞病例。每年的發(fā)病率為6/10萬人次，在>65歲的男性中，發(fā)病率可高達(dá)40/10萬[1]。SNACAO明顯增加同側(cè)缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險[2]。COSS(carotid occlusion surgery study)研究[3]指出藥物治療SNACAO患者，2 y卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險可高達(dá)22.7%。對于這類患者若能實(shí)現(xiàn)閉塞血管晚期開通，可能會對他們的正常生活和工作起到積極的作用。目前對于閉塞時間超過24 h的非急性閉塞甚至?xí)r間更長的慢性閉塞，主要是藥物治療，其他治療方式有頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)、血管內(nèi)治療(endovascular therapy,ET)和顱內(nèi)外搭橋手術(shù)(extracranial-intracranial bypass surgery，EC-IC)等治療方式。但多中心隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)“EC-IC”[4]的結(jié)果提示EC-IC治療，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)效果甚微，且安全性與有效性存在爭議。近年來，隨著ET技術(shù)的成熟以及器械的更新，ET已成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)并陸續(xù)出現(xiàn)病例系列報(bào)告[5～7]。那么到底血管內(nèi)再通能不能實(shí)現(xiàn)呢？其開通率及并發(fā)癥情況如何？影響開通率、術(shù)后并發(fā)癥的危險因素又有哪些？因此，我們系統(tǒng)歸納總結(jié)了SNACAO患者血管內(nèi)再通治療的臨床研究現(xiàn)狀和特點(diǎn)，以期為下一步設(shè)計(jì)和開展前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供線索和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入國際上公開發(fā)表的英文文獻(xiàn);(2)癥狀性非急性頸動脈閉塞患者，頸動脈閉塞到手術(shù)治療時間>24 h;(3)行血管內(nèi)再通治療或者行血管內(nèi)再通聯(lián)合頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療方式;(4)至少提供1個結(jié)局指標(biāo)：①手術(shù)成功開通，是指術(shù)后即刻 TICI 分級≥2b 級[8]；②圍手術(shù)期并發(fā)癥，包括腦出血、夾層、支架內(nèi)血栓、遠(yuǎn)端栓塞、穿孔、海綿竇瘺等；③術(shù)后再狹窄/閉塞，是指隨訪狹窄率>50%；④術(shù)后臨床不良事件，包括卒中或TIA復(fù)發(fā)、死亡和補(bǔ)救治療(例如：再次行介入手術(shù)或顱內(nèi)外搭橋等)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文章;(2)≤3例的個案報(bào)道;(3)結(jié)局指標(biāo)缺乏的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 本系統(tǒng)評價檢索了國際上所有公開發(fā)表的有關(guān)“癥狀性非急性頸動脈閉塞行血管再通治療或者血管內(nèi)再通聯(lián)合頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療”的，病例數(shù)>3例的英文研究。截止時間為2019年4月10日。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，檢索公式為：“Endovascular Procedures”[Mesh] OR “Thrombectomy”[Mesh] OR “Angioplasty”[Mesh] OR “Angioplasty,Balloon”[Mesh] OR “Stents”[Mesh] OR “Cerebral Revascularization”[Mesh] OR endovascular[Title/Abstract] OR mechanical[Title/Abstract] OR angioplasty[Title/Abstract] OR balloon[Title/Abstract] OR stent[Title/Abstract] OR recanalization[Title/Abstract] OR revascularization[Title/Abstract] AND nonacute[Title/Abstract] OR subacute[Title/Abstract] OR chronic[Title/Abstract] OR 24 h[Title/Abstract] OR 24h[Title/Abstract] AND occlusion[Title/Abstract] OR occluded[Title/Abstract] AND Carotid[Title/Abstract]。

1.3 資料提取與數(shù)據(jù)匯總 2名評價者按照入排標(biāo)準(zhǔn)對搜索結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)標(biāo)題和摘要剔除不相關(guān)的出版物，獲得可能相關(guān)文章全文，然后進(jìn)一步詳細(xì)篩查，選擇符合條件的研究。兩位評價員獨(dú)立地提取資料，匯總的內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究人群、總樣本量等；(2)患者的基本情況，包括年齡、性別、閉塞部位、閉塞長度、發(fā)病/閉塞到手術(shù)時間、術(shù)前評估內(nèi)容、腦保護(hù)技術(shù)、隨訪時間等；(3)患者的結(jié)局指標(biāo)，包括手術(shù)是否成功開通、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后再狹窄/閉塞、術(shù)后臨床不良事件等。對兩個人的提取內(nèi)容進(jìn)行比較，如有分歧通過討論或者第3方協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均使用SPSS 23.0軟件。為了考察研究人群、年手術(shù)量、閉塞殘段形態(tài)以及閉塞長度、發(fā)病/閉塞到手術(shù)時間是否為影響手術(shù)結(jié)局的危險因素，我們按研究人群(亞洲 vs 西方)、年手術(shù)量(≤10例/y vs >10例/y)、有無殘端、閉塞長度(短節(jié)段 vs 長節(jié)段)、閉塞到治療時間(≤6 m vs >6 m)進(jìn)行分層，采用卡方檢驗(yàn)比較成功開通率、圍手術(shù)期并發(fā)癥率和術(shù)后不良事件率是否具有差異。P值<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照上述檢索詞組成檢索式共搜索344篇英文文獻(xiàn)，初讀文題和摘要刪除與研究主題無關(guān)文獻(xiàn)276篇，排除綜述和個案報(bào)道44篇，閱讀全文排除重復(fù)報(bào)道9篇，最終納入研究共15篇文獻(xiàn)[9～23]。其中來自中國大陸8篇、臺灣1篇、美國1篇、巴西1篇、西班牙1篇、日本3篇 ，篩選過程 (見圖1)。

2.2 納入患者的基本特征 共納入437例患者，男性患者343例(78.5%)。血管閉塞/發(fā)病到手術(shù)治療時間為3 d至數(shù)年不等。根據(jù)年手術(shù)量，分為低劑量組(<10例/y)和高劑量組(≥10例/y),前者共9家，后者共5家。大部分患者閉塞/發(fā)病到手術(shù)的時間在6 m之內(nèi)，絕大部分術(shù)前經(jīng)SPECT、CTP、MTP、CAS等影像學(xué)方法評估存在血流動力學(xué)障礙，或?yàn)樗幬镏委熀笞渲袕?fù)發(fā)患者(見表1)。

2.3 納入患者的手術(shù)結(jié)局 在匯總的數(shù)據(jù)中，一共324例患者成功開通血管，開通率為74.1%。術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥患者為66例，占比14.9%。將致殘致死或者需要相應(yīng)措施干預(yù)的并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥；將術(shù)中觀察到但癥狀很輕或可自行緩解的并發(fā)癥定義為輕微并發(fā)癥，那本次數(shù)據(jù)匯總中，嚴(yán)重的并發(fā)癥共22例(5%)；輕微并發(fā)癥43例(9.8%)。最常見的并發(fā)癥是心動過速和低血壓13例(3%)，屬于輕微并發(fā)癥，多數(shù)可自行恢復(fù)。次常見的是海綿竇瘺12例(2.7%)，但其中10例是來自同一研究[13]，在其他研究中，該并發(fā)癥并不常見。 此外遠(yuǎn)端栓塞共7例(1.6%)，造成癥狀性卒中僅1例。術(shù)后發(fā)生不良事件73次(16.7%)，包括卒中復(fù)發(fā)47例(10.8%)，隨訪再閉塞的人數(shù)為18例(5.6%)。具體信息(見表2、表3)。

2.4 結(jié)局指標(biāo)的分層分析 分層采用卡方檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群開通率高(86.4% vs 72.3%，P=0.049)；低體量組與高體量組相比，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高(5.5% vs 25.6%，P=0.002)；閉塞節(jié)段短(定義為閉塞段<80 mm或3/4頸段)的患者開通率高(100% vs 78.9%，P=0.007)；有殘端較無殘端開通率高(95.1% vs 62.5%，P<0.001)，術(shù)后臨床不良事件發(fā)生率低(2.7% vs 30.2%，P=0.01)；閉塞到開通手術(shù)時間>6 m較<6 m的患者術(shù)后臨床不良事件發(fā)生率高(8.3% vs 36.4%，P=0.008)(見表4)。

表1 納入研究的基本信息

注： 英文縮寫：NA=無法獲得，CEA=頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)， d=天， w=周， m=月。#=發(fā)病1/閉塞2到治療時間

表2 納入研究的結(jié)局指標(biāo)

注：英文縮寫：NA=無法獲得； a.圍手術(shù)期并發(fā)癥：包括腦出血、夾層、支架內(nèi)血栓、遠(yuǎn)端栓塞、穿孔、穿支閉塞、高灌注、心臟意外等；b.圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥：定義為致殘致死或者需要相應(yīng)措施干預(yù)的并發(fā)癥； c.圍手術(shù)期輕微并發(fā)癥：臨床觀察到但癥狀很輕或者可自行緩解的并發(fā)癥； d.術(shù)后不良事件：包括卒中或 TIA 復(fù)發(fā)、死亡和補(bǔ)救治療(例如：再次行介入手術(shù)或顱內(nèi)外搭橋等)

表3 納入研究的結(jié)局指標(biāo)

注：#：包括一過性的心動過緩、低血壓、輕度腹股溝血腫

表4 手術(shù)結(jié)局的影響因素分析

注：1：圍手術(shù)期并發(fā)癥：包括腦出血、夾層、支架內(nèi)血栓、遠(yuǎn)端栓塞、穿孔、穿支閉塞、高灌注、海綿竇瘺等；2：術(shù)后臨床不良事件：包括卒中或TIA復(fù)發(fā)、死亡和補(bǔ)救治療 (例如：再次行介入手術(shù)或顱內(nèi)外搭橋等)

3 討 論

近年研究發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)大動脈亞急性和慢性閉塞是不良預(yù)后、死亡和腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。尤其是伴有血流動力學(xué)障礙患者[24]。此外，顱內(nèi)大動脈慢性閉塞患者的腦組織長期處于低灌注狀態(tài)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[25]。COSS研究指出搭橋手術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療，2 y的卒中復(fù)發(fā)率并沒有降低[3]。且未能改善甚至減緩認(rèn)知減退的進(jìn)展[26]，有人推測可能顱內(nèi)外搭橋手術(shù)并不能恢復(fù)與認(rèn)知功能密切相關(guān)腦區(qū)的供血。

近年來，血管內(nèi)再通治療逐漸成為一種新的方法開始嘗試應(yīng)用于臨床。關(guān)于CICAO血管內(nèi)開通的研究當(dāng)中，多個研究認(rèn)為血管內(nèi)再通可以改善患者的認(rèn)知功能[16,27,28]。

本研究發(fā)現(xiàn)：非急性頸動脈閉塞血管內(nèi)治療開通率為74.1%，但是術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后不良事件的累積風(fēng)險仍然高達(dá)1/3左右，不容忽視。目前頸動脈非急性閉塞患者，血管內(nèi)再通治療的適應(yīng)證尚不明確，綜合本次系統(tǒng)綜述匯總的數(shù)據(jù)，有幾點(diǎn)可以參考：(1)患者頸動脈閉塞的時間最好在6 m以內(nèi)；(2)術(shù)前充分評估血流動力學(xué)損害的程度，最好可以應(yīng)用定量評估低灌注程度的技術(shù)(RAPID軟件)[29]；(3)存在閉塞血管側(cè)對應(yīng)的反復(fù)波動性或進(jìn)展加重的臨床癥狀；(4)閉塞節(jié)段較長(>80 mm或3/4頸段)的患者術(shù)前評估應(yīng)該更全面，術(shù)中操作應(yīng)該更謹(jǐn)慎；(5)治療中心應(yīng)具備一定的頸動脈非急性閉塞血管內(nèi)治療的經(jīng)驗(yàn)。這是選擇血管內(nèi)再通治療人群應(yīng)該考慮的基本條件。此外還應(yīng)該考慮影響手術(shù)開通率的影響因素，如殘端形態(tài)、閉塞長度、閉塞段成角程度、血栓鈣化程度、以及選擇何種手術(shù)開通方式等，綜合評價患者可能的獲益與風(fēng)險。

血管內(nèi)支架置入術(shù)相對頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)以及搭橋術(shù)，具有創(chuàng)傷小，局部麻醉等優(yōu)點(diǎn)。從我們匯總的研究結(jié)果來看，我們認(rèn)為頸動脈血管內(nèi)再通術(shù)對于有癥狀的、嚴(yán)重的血流動力學(xué)損害的、藥物治療無效的CICAO患者是一個可行且有效的選擇。當(dāng)然我們的系統(tǒng)綜述存在很大的局限性：(1)納入的大多數(shù)研究為單中心、小樣本，質(zhì)量不高的研究；(2)隨訪時間長短不一致，可能會造成各研究間術(shù)后不良事件的判定存在一定異質(zhì)性；(3)因?yàn)榧{入研究數(shù)據(jù)局限，我們可能忽略了很多可能對結(jié)局指標(biāo)有影響的指標(biāo)如閉塞段成角程度、血栓鈣化程度、支架類型等，需要謹(jǐn)慎看待本文總結(jié)的結(jié)論。

目前頸動脈非急性閉塞患者血管內(nèi)再通治療在手術(shù)患者篩選方面仍沒有一個可供參考的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前術(shù)后對于患者的認(rèn)知評估維度不夠全面，缺乏步態(tài)、腦灌注定量檢測、自主神經(jīng)功能評價等系統(tǒng)性評估。在手術(shù)過程中如何避免遠(yuǎn)端致殘性栓塞的發(fā)生，以及長節(jié)段閉塞血管該如何提高開通率等方面缺乏規(guī)范的技術(shù)指導(dǎo)。此外對于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、血管再閉情況缺乏長期的隨訪，因此更大規(guī)模、前瞻性的多中心研究將幫助我們明確非急性頸動脈閉塞血管內(nèi)再通的適應(yīng)證、以及確定影響安全性和有效性的危險因素。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果