替加環素治療重癥肺炎不良反應分析

邵敏建 高 蕾 錢 倩 談 綺黃 茂 施 毅 孫文逵 戴山林

替加環素是新一類甘氨酰環素類抗菌藥物，其體外抗菌譜廣，對多數革蘭陽性需氧菌，革蘭陰性需氧菌，厭氧菌和不典型病原體均有良好的抗菌活性。2005年6月，美國食品與藥物管理局(FDA)批準替加環素上市，2011年12月，替加環素進入中國市場，其臨床上用于治療復雜的腹腔內感染，皮膚組織感染等疾病及社區獲得性細菌性肺炎[1-2]。在呼吸系統感染中，替加環素應用于除銅綠假單胞菌外的多重耐藥革蘭陰性桿菌的聯合治療[3]。相關聯合感染治療方法包括替加環素聯合頭孢菌素、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物等[4-5]。在應對耐藥菌導致的肺部感染時，指南和專家共識多推薦超劑量使用，首劑200 mg，每12 h 100 mg維持。目前臨床對超劑量使用替加環素聯合抗感染治療方案的不良反應評價仍不充分[6]。本文分析2016年7月至2018年6月南京醫科大學第一附屬醫院呼吸重癥監護病房(RICU)替加環素在臨床使用中的不良反應，旨在為替加環素的臨床應用、不良反應監測和預防提供參考。

對象與方法

一、研究對象

通過我院信息系統篩選2016年7月至2018年6月RICU的出院患者病歷，收集住院期間使用替加環素的成年患者。納入標準：根據2016年《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》規定的診斷標準，診斷為重癥肺炎的患者[7]；急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)<25分；年齡>18歲；應用替加環素治療過程中相關實驗室指標監測次數≥2次。共納入100例患者，其中男性76例，女性24例，平均年齡(67.9±13.8)歲，平均APACHE Ⅱ評分(15.3±4.0)分。按替加環素使用方法，入組患者分為推薦劑量組(21例)(首劑100 mg，每12 h 50 mg)和超劑量組(79例)(首劑200 mg，每12 h 100 mg)。本項目經江蘇省人民醫院倫理委員會批準(2018-SR-235)。

二、研究方法

收集患者的一般資料，包括臨床癥狀、病原學檢查及實驗室檢驗指標，測定谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、PT國際標準化比值(PT-INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)。

對納入患者進行二次篩選評價替加環素對凝血功能影響。排除標準：①年齡<18歲；②妊娠或哺乳期婦女；③嚴重肝腎功能不全者(Child-Pugh C級)；④對替加環素過敏或既往有四環素類藥物過敏史患者；⑤有血友病等先天凝血障礙者；⑥近1月內有使用抗血小板藥、抗凝藥及影響凝血-纖溶活性的藥物史；⑦凝血指標監測次數不足2次。

藥品不良反應(adverse drug reaction, ADR)判斷 參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[9]，根據藥品不良反應因果關系判斷標準(包括合理的時間順序、符合藥物反應類型、去激發后改善、再激發重現)，分為肯定、很可能、可能、可以無關、待評價5個等級。當判斷為可能、很可能以及肯定時，視作為與藥物可能有關，評價為藥物的不良反應。

三、統計學方法

結 果

一、臨床資料

在全部納入100例患者中，31例患者出現可記錄的不良反應(31.00%)。其中引起皮疹1例，消化系統不適9例，肝功能損傷10例，藥物性血小板減少10例，肝功能損傷合并血小板減少1例。其中出現皮疹的患者為使用造影劑后第2天出現腋下和軀干皮疹，考慮與造影劑相關，但替加環素影響不能排除。比較超劑量組和推薦劑量組患者基線特征，包括性別、年齡、APACHE Ⅱ評分等，差異無統計學意義(P>0.05)；比較治療前推薦劑量組和超劑量組各項實驗室指標基線水平，BUN分別為(13±5.64)mmol/L、(8.27±5.15)mmol/L，差異有統計學意義(P<0.05)，余監測指標組間差異無統計學意義(P>0.05)。

二、聯合抗感染治療的不良反應

替加環素在聯合用藥時的不良反應發生情況，見表1。替加環素聯用1種或2種抗菌藥物時，不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.62，P>0.05)。

表1 替加環素與抗菌藥物聯用的不良反應[n(%)]

注：ADR為藥物不良反應；TGC為替加環素

三、推薦劑量組與超劑量組不良反應

推薦劑量組與超劑量組不良反應比較，差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組患者不良反應[n(%)]

四、替加環素對凝血功能影響

經二次篩選納入37例患者，其中男31例，女6例，推薦劑量組7例，超劑量組30例，替加環素平均用藥天數為(6.8±2.8)d。在全部37例中，治療后PT由(14.38±2.60)s變為(15.88±3.22)s、PT-INR由1.25±0.22變為1.38±0.28、APTT由(32.38±6.63)s變為(47.94±15.41)s、TT由(18.37±4.04)s變為(24.77±15.37)s，均較給藥前延長；FIB由(4.15±1.81)g/L變為(2.05±1.05)g/L，較給藥前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。比較推薦劑量組與超劑量組的凝血指標變化，PT、PT-INR、APTT和TT差異無統計學意義(P>0.05)；治療后推薦劑量組FIB降低(1.02±0.69)g/L，超劑量組降低(2.39±1.85)g/L，比較兩組FIB水平變化，差異有統計學意義(P<0.05)。

五、替加環素對腎功能影響

排除合并腎臟疾病患者，對81例患者的BUN、Cr進行統計分析。其中男64例，女17例，替加環素平均用藥時間(5.4±1.6)d。治療后81例患者的Cr值差異無統計學意義(P>0.05)；BUN值升高，由(8.45±5.23)mmol/L變為(11.57±7.31)mmol/L差異有統計學意義(P<0.05)。比較推薦劑量組(17例)及超劑量組(64例)對Cr及BUN改變值的影響，差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

替加環素作為廣譜、強效的新一代抗菌藥物，主要用于重癥感染，尤其是耐藥菌所致的重癥感染[8-9]。本文采用2016年版《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥肺炎的診斷標準納入患者，觀察在重癥感染患者中，替加環素超劑量或聯合用藥的不良反應。替加環素可抑制病菌體蛋白的合成從而提高藥物的通透性，抑制細菌生長，且能夠克服細菌的外排泵及核糖體保護機制，避免細菌產生耐藥性[10]?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦以替加環素為基礎，與含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類、氨基糖苷類等抗菌藥物聯合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌[5]。研究顯示替加環素對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)有較好的臨床療效[11]。

文獻報道替加環素常見不良反應主要表現為消化系統不適，如惡心(19.4%)、腹瀉(11.6%)、腹痛(6.0%)，停藥后癥狀可消失[12]。國內外有研究發現替加環素可誘發急性胰腺炎，多在用藥7～14 d后發作[13-15]。此外，替加環素偶可發生血小板減少，過敏反應等不良反應[16-17]。

本組100例患者中發生不良反應31例(31.00%)，替加環素總ADR發生率較高，但經對癥治療和(或)減量后可緩解，無嚴重不良反應，且超劑量用藥不增加不良反應發生的風險；在超劑量組消化系統不良反應發生率為11.39%，表明超劑量用藥不會增加消化系統不良反應的發生率(P>0.05)。本組不良反應發生率與文獻報道不完全一致，這可能與樣本量較小、臨床中部分患者在使用替加環素時已使用抑酸劑等護胃藥物有關。

替加環素為肝腎雙通道代謝藥物，半衰期約36 h，59%以原藥通過膽汁和糞便排出，22%通過尿液排出[18]。輕至中度肝損害(Child Pugh分級A級和B級)者無需調整劑量，重度肝功能損害(Child Pugh分級C級)者劑量可調整為首劑100 mg，每12 h 25 mg；腎功能損害或接受血液透析者無需調整劑量[19]。本組患者中11例出現肝功能損傷，表現為轉氨酶進行性升高，與替加環素有時間相關性，為可能相關，也可能是由于合并多種基礎疾病、聯合用藥、病情進展等諸多因素疊加所致。本文提示超劑量用藥不增加肝功能損傷的風險。而國內一項樣本為50例的研究報道藥物性肝損傷發生率達18.00%，維持劑量每12 h 100 mg及每12 h 50 mg時肝功能損傷例數/總例數分別為 4/7(57.14%)和5/43(11.63%)，提示超劑量用藥增加肝功能損傷的風險，這與本組結果不一致[20]。替加環素引起肝功能異常的機制可能與促進肝細胞凋亡、增加肝臟炎癥因子的分泌以及免疫應答有關[21]。老年人尤其是肝腎功能不全以及本身有肝臟疾病患者應用替加環素應密切監測ALT、AST等肝臟相關指標。

本文結果顯示替加環素可使BUN增高，而對Cr無明顯影響；比較推薦劑量組和超劑量組治療后BUN、Cr變化值無統計學意義，由于治療前BUN值在推薦劑量組和超劑量組存在組間差異，超劑量用藥對BUN的影響有待進一步研究。國內有報道慢性腎功能不全的老年男性使用替加環素引起肌酐升高，停藥后肌酐下降至用藥前水平[22]。Korth-Bradley等[23]研究腎功能不全患者使用替加環素的安全性顯示，血透對替加環素的血藥濃度及腎臟功能均無影響，認為替加環素用于腎功能不全患者是安全的。然而該實驗納入的樣本量較少，僅關注血液、尿液中的有效血藥濃度，并未關注腎功能指標的變化。替加環素引起尿素氮升高的原因可能與替加環素部分以原形的形式經腎臟代謝，少量藥物殘留于細胞內引起細胞免疫有關[24]。

替加環素偶可引起血小板減少等血液淋巴系統反應。本組中11例(11.00%)出現PLT減少，超劑量用藥不增加PLT減少的風險。然而替加環素上市前動物試驗顯示，在給藥2周后，骨髓抑制相關的血液系統改變呈可逆性，提示替加環素導致的血小板減少與給藥劑量相關?？咕幬镆鹧毎麥p少的主要機制有兩種，一是骨髓抑制作用，典型藥物如氯霉素類、磺胺類藥物；二是藥物通過免疫機制破壞，如磺胺類、抗結核藥，許多藥物通過雙重機制引起血細胞減少。目前替加環素引起血細胞減少的機制尚不明確，可能與替加環素抑制骨髓作用相關[25]，也有研究顯示可能與免疫調節有關[26]。

近年來有研究顯示，替加環素可能導致患者的FIB下降，同時伴有PT、APTT、TT的延長，且FIB的下降水平與患者年齡無關，在停用替加環素后，FIB可恢復正常水平[27]。本文顯示，使用替加環素后患者的PT、APTT、TT延長、FIB下降，超劑量用藥對FIB的影響有統計學意義(P>0.05)，這與其他學者的研究結果相似[27]。替加環素相關凝血功能障礙的機制目前尚不明確，可能與替加環素破壞腸道菌群抑制維生素K的合成，以及其藥物效應影響維生素K的活性相關。維生素K的缺乏或活性下降會導致PT、APTT等凝血指標的延長，血液呈低凝狀態[28-29]，但有文獻報道補充維生素K并不能有效改善替加環素相關凝血功能障礙[30]。在超劑量使用替加環素時，應關注凝血功能變化，并嚴密監測FIB水平。

綜上所述，臨床應用替加環素時應監測肝腎功能、血小板計數和凝血功能變化，密切關注血漿FIB水平變，尤其是對超劑量用藥者。目前超說明書用藥并未導致不能預測的不良反應且未明顯增加不良反應的發生率，而且超劑量用藥這一現象非常普遍[21]。由于本文為回顧性研究，且推薦劑量組患者數量相對較少。未來應設計前瞻性多中心臨床研究，充分評估超說明書使用替加環素的療效及安全性。