不同劑量替加氟對腫瘤患者代謝及不良反應的影響

徐 琨

(鄭州人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003)

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)為嘧啶類抗代謝藥[1]，抗腫瘤作用主要是由于其代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸轉化，從而抑制DNA的合成并可滲入mRNA中干擾其功能，影響蛋白質的合成,是臨床治療消化道腫瘤的首選藥物[2-3]。但由于在化療過程中產生較強的不良反應，影響患者的生活質量，現臨床上多用其前體藥物替加氟。替加氟是第2代5-Fu的衍生物，近幾年，美國臨床腫瘤學年會均有關于替加氟的臨床試驗報告[4-6]。替加氟半衰期為5～12 h，遠比5-Fu的0.5 h 長，有較高的血藥濃度，化療指數是5-Fu的2倍，而不良反應卻只有5-Fu的1/7～1/4，對免疫抑制亦較輕[7]。

本研究通過監測不同化療方案患者體內替加氟及5-Fu血藥濃度，結合化療過程中出現的不良反應，推測不同用藥劑量對藥物代謝及不良反應的影響，為患者早期制定治療方案，實現個體化用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 患者基本情況入組鄭州人民醫院腫瘤科在2018年9月至2019年4月收治的消化道腫瘤患者5例，其中男4例，女1例，年齡53～68歲，中位年齡58歲。所有患者均采取內鏡技術治療，術前經病理診斷或術后病理診斷確診為消化道腫瘤，其中結腸癌2例(60.0%)、胃癌3例(40.0%)。入組時排除嚴重心、肺疾病患者，所有患者均知曉本治療方案固有及潛在不良反應，均了解消化道穿孔風險，并簽署知情同意書。患者基本情況見表1。

1.2 化療方案患者P1:注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.0 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期；共5周期。注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.0 g，靜脈滴注，d1～3；替加氟0.8 g，靜脈滴注，d4～5；21 d為1周期，共1周期。

表1 5例消化道腫瘤患者的基本情況及替加氟給藥情況

注：校正劑量=平均單位體質量指數給藥劑量×給藥劑量/單位體質量指數給藥劑量

患者P2: 第2周期方案：注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.0 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期。第3周期方案：注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟0.8 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期。

患者P3: 注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.0 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期；共2周期。第2周期方案大體與前2周期相同，但因胃腸道反應，替加氟總劑量僅為1.8 g。由于胃腸道反應嚴重，第4、5周期調整用藥方案：注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；5-Fu 0.6 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期。

患者P4: 注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.0 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期；共5周期。

患者P5: 注射用奧沙利鉑150 mg，靜脈滴注，d1；5-Fu 0.64 g靜脈滴注，0.96 g持續靜脈滴注22 h，d1～2；5-Fu 0.6 g，d1～5；亞葉酸鈣300 mg，d1～2；14 d為1周期；共12周期。后予卡培他濱片1.0口服，2次/d，d1～14，21 d為1周期，共3周期。注射用鹽酸伊立替康200 mg，靜脈滴注，d1；替加氟1.1 g，靜脈滴注，d1～5；21 d為1周期；共1周期。注射用培美曲塞二鈉800 mg，靜脈滴注，d1；順鉑20 mg，靜脈滴注，d1～5；共2周期。注射用培美曲塞二鈉800 mg，靜脈滴注，d1；注射用奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d2；共2周期。

1.3 替加氟及5-Fu血藥濃度測定按照替加氟及5-Fu血藥濃度測定方法測定血液中2種藥物濃度[8]，并根據公式計算替加氟向5-Fu的轉化率。轉化率計算公式：轉化率=血藥濃度替加氟/血藥濃度5-Fu×100。

1.4 觀察并評定化療過后患者不良反應將患者化療后出現的不良反應按照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應分級標準進行等級劃分[9-10]：0度為0分，Ⅰ度為2分，Ⅱ度為4分，Ⅲ度為6分。計算5例患者最終不良反應總分。

1.5 統計學處理采用SPSS 16.0對不同替加氟劑量5例患者化療后不良反應評分值進行單因素方差分析，對患者替加氟向5-Fu轉化率進行統計學分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 不同劑量對替加氟代謝的影響

2.1.1 給藥方案及血樣收集情況 5例腫瘤患者按預先制定的試驗方案恒速靜脈滴注替加氟，d1～5，靜脈輸注時長240 min，平均單位體質量指數給藥劑量0.0420 g·d-1，分別于每周期的第1、5天給藥結束時立即采集靜脈血5 mL，至肝素抗凝管，3 500 r·min-1離心后取上層血漿，置-70 ℃保存待測。本試驗共采集患者P1第1～4周期血樣標本，患者P2第2～3周期血樣標本，患者P3第1～3周期血樣標本，患者P4第1周期血樣標本，患者P5第1～2周期血樣標本，共24份血樣標本。

2.1.2 替加氟及5-Fu血藥濃度測定 根據公式檢測并計算替加氟及5-Fu血藥濃度。所有患者替加氟及5-Fu血藥濃度見表2。

表2 5例患者替加氟及5-Fu血藥濃度測定

2.1.3 不同劑量對替加氟向5-Fu轉化率的影響 不同劑量替加氟化療后對患者替加氟向5-Fu轉化率無明顯影響(P>0.05)。見表3。

表3 不同劑量對替加氟向5-Fu轉化率影響的單因素方差分析結果

2.2 不同劑量對患者替加氟不良反應的影響患者在化療過程中均出現不同程度的不良反應，其中常見的是胃腸道反應，多見惡心、嘔吐等。患者P1化療第2天，出現輕度胃腸道反應，并在奧沙利鉑給藥時出現一過性舌、唇麻木。患者P2出現了嚴重的胃腸道反應，化療后出現腹瀉，水樣稀便，每天7～8次，化療第3天出現發熱，最高38.5 ℃，稍有惡心，無明顯感染癥狀及體征。患者P5出現了Ⅲ度骨髓抑制，血小板數量嚴重減少，并伴隨出現疲勞、乏力等現象，且有輕微肝損傷。不同劑量替加氟化療后不良反應無明顯變化(P>0.05)。不同劑量替加氟化療后對患者不良反應發生情況的影響見表4、5。

表4 不同劑量替加氟化療后對患者不良反應情況

表5 不同劑量5例腫瘤患者化療過后不良反應單因素方差分析結果

3 討論

本研究發現不同患者替加氟化療劑量的不同對不良反應的影響不存在明顯差異(P>0.05)，不同用藥劑量對患者替加氟向5-Fu轉化率也無顯著影響(P>0.05)。這與文獻報道的不同劑量對患者不良反應的影響相有明顯差異不一致，可能是因為在當前條件下，本研究樣本量不夠豐富，在未來的研究中，要全面理解化療方案的不同對接受替加氟及5-Fu患者消化道腫瘤化療效果的影響，而且有必要進一步擴大病例數，對研究結果進一步驗證，以進一步提高研究結果的應用價值，同時加入腫瘤患者相關作用位點基因多態性研究，通過抽取外周血，提取DNA進行基因型分型來預測藥物敏感性和耐受性，為患者早期制定治療方案，實現個體化用藥提供依據[11]。