孕早期甲狀腺過氧化物酶抗體陰性亞臨床甲狀腺功能減退孕婦藥物治療的妊娠結局分析

徐 曄，沈 曄

(江蘇省無錫市婦幼保健院 a.群保健科，b.計劃生育科，江蘇 無錫 214002)

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)表明妊娠期的婦女其血清促甲狀腺素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)已經高于特異參考值上限，血清游離甲狀腺素(FreeThyroxine，FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，FT3)這兩項指標均處于特異參考值之內。有學者研究表明，妊娠期亞臨床甲減發生概率為0.4%～11%，會增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產等不良的妊娠結局風險[1]。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)作為一項顯示甲狀腺自身免疫性疾病的敏感指標，也是分析評估亞臨床甲減發生病因及預后的重要指標[2，3]。對于亞臨床甲減合并TPoAb陰性患者，是否給予左旋甲狀激素替代治療目前尚存在爭議[4]。本文采取前瞻性研究的方法，分析孕早期TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦藥物治療與妊娠結局的關系，為孕早期TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦接受有效的治療提供一定的參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年8月至2017年12月孕早期(孕3月內)接受甲狀腺功能檢查并經臨床確診的TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦124例，均符合以下條件：①入選者均符合中華醫學會分泌學分會等《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[5]相關亞臨床甲減診斷標準；②TPOAb顯示為陰性；③均為單胎；④本研究獲得醫院倫理委員會批準，孕婦及其家屬均知情本研究，并簽署知情同意書。排除：①孕前合并高血壓、甲狀腺疾病者；②自身存在免疫性疾病史的患者；③存在嚴重精神及認知障礙的患者。124例孕婦中初產婦86例，經產婦38例，年齡19～33歲[(27.95±3.18)歲]，確診孕周5～12周[(9.29±1.45)周]。采用前瞻性研究的方法分為觀察組63例與對照組61例，兩組孕婦年齡、類型等一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。見表1。

表1 兩組TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦一般資料比較

1.2方法對照組接受常規飲食干預，包括補充葉酸、維生素B12、含碘食物，指導患者多食用牛奶、魚肉、雞蛋等優質蛋白，嚴格限制脂肪、膽固醇類食物攝入，禁食木薯、白菜、卷心菜等食物。觀察組聯合應用左旋甲狀腺素鈉片(生產廠家：德國默克醫藥公司，注冊證號：H20100523，規格50 μg/片)治療。超始劑量50～100 μg/d，每月檢測1次甲狀腺功能，根據檢測結果以50 μg為調整劑量，使TSH達到并維持在美國內分泌協會指南推薦左旋甲狀腺素鈉片治療亞臨床甲減TSH目標范圍內。孕早期(孕3個月)：TSH 0.1～2.5 mIU/L；孕中期(孕4～6月)：TSH 0.2～3.0 mIU/L；孕晚期(7～9月)：TSH 0.3～3.0 mIU/L[5]。

1.3觀察指標①甲狀腺激素水平：治療前后，在患者空腹狀態下抽取4 ml靜脈血，通過3000 r/min離心操作，10 min后取血清，通過化學發光免疫法檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)等含量。試劑均購自羅氏公司。②妊娠結局：統計并對比兩組患者妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、早產、胎兒宮內窘迫等發生率，稱量新生兒體重。

1.4統計學方法應用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組孕婦甲狀激素水平比較兩組孕婦孕早期TSH、FT4比較差異無統計學意義(P> 0.05)；孕晚期，觀察組與對照組TSH、FT4均明顯低于孕早期(P< 0.05)，且觀察組TSH低于對照組，FT4含量高于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦治療前后甲狀激素水平比較

a與同組孕早期比較，P< 0.05

2.2兩組孕婦妊娠結局比較兩組孕婦胎兒宮內窘迫比較差異無統計學意義(P> 0.05)，觀察組患者妊娠期高血壓、妊娠糖尿病、貧血、早產、低出生體重發生率低于對照組，且觀察組新生兒體重高于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦妊娠結局比較

3 討論

甲狀腺激素是胎兒體格及神經系統生長發育不可或缺的一種調控激素，妊娠期甲狀腺激素分泌不足可減少腎臟有效循環血量，誘發妊娠期高血壓[6]；也能降低人絨毛膜促性腺激素水平，加大患者早產、流產風險；更多的文獻研究認為，母體甲狀腺激素低下對胎兒智力損傷是不可逆的[7，8]。TPOAb是一種甲狀自身抗體，可通過激活細胞的毒性作用，導致甲狀腺泡損傷，抑制甲狀腺激素合成[9]。王亦丹等[10]研究報道妊娠期亞臨床甲減者TPOAb陰性孕婦并未接受治療患者容易發生早產、貧血等不良妊娠結局。李洪昌等[11]認為TPOAb陰性亞臨床甲減對妊娠不良結局并無直接影響。可見對于亞臨床甲減且TPOAb陰性孕婦，是否會對妊娠結局產生影響依然存在爭議之中。

孕早期胎兒發育尚不完善，其機體生長、發育、代謝所需甲狀腺激素均由母體提供，母體甲狀腺激素減退肯定會對胎兒及孕婦產生不良影響[12]。左旋甲狀腺素替代治療通過合成左甲狀腺素替代甲狀腺自然分泌的甲狀腺素，通過外周器官轉化為T3，與T3受體結合穩定體內甲狀腺素水平，顯示出良好的安全性[13]。本次研究中，觀察組根據TSH水平給予不同劑量左旋甲狀腺素替代治療，結果表明，孕晚期觀察組孕婦TSH明顯低于對照組，FT4含量則比對照組高。張潔芳等[14]也有類似研究結果的報告，且認為左甲狀腺素鈉用藥劑量與TSH水平相關，提示左旋甲狀腺素替代治療有助于改善TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦甲狀腺功能。

也有研究認為，孕晚期胎兒盡管能夠分泌少量甲狀腺激素，但并不能保證機體生長發育所需甲狀腺激素供給，仍需從母體獲取大量的甲狀腺激素。也就是說，只有保證母體甲狀腺功能完全恢復(或達到標準)，才能為胎兒提供足夠的甲狀腺激素資源[15]。左旋甲狀腺素替代治療是改善妊娠期亞臨床甲減孕婦的有效方法。徐冬巖等[16]、劉榮欣等[17]研究報道，左旋甲狀腺激素替代治療可預防控制TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦妊娠期高血壓、胎兒早產、流產發生率，本文通過比較兩組妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、早產、低出生體重、新生兒體重等指標，所得結論也支持上述文獻觀點。

綜上所述，左旋甲狀腺激素治療有助于改善孕早期TPOAb陰性亞臨床甲減孕婦甲狀腺功能，減少妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、早產等不良妊娠結局的發生。本文研究尚缺乏對胎兒體格發育及智力發育影響的長期觀察，需要后續研究中去不斷完善。