海洋微生物代謝產物中抗腫瘤活性物質的研究進展

文雯 周博 陳勝發

【摘 要】海洋微生物特殊的生存環境造就了其獨特的代謝方式，從海洋微生物代謝產物中發現具有良好生理活性的抗腫瘤先導化合物已經成為海洋藥物開發的研究熱點。本文綜述了近年來從海洋微生物中發現的結構新穎的具有抗腫瘤活性的代謝產物。

【關鍵詞】海洋微生物;海洋放線菌;海洋真菌;海洋細菌;抗腫瘤活性物質

中圖分類號： R284 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）03-0114-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.03.047

Advances in Research on Anti-tumor Active Substances in Marine Microbial Metabolites

WEN Wen ZHOU Bo CHEN Sheng-fa

（Yangling Vocational & Technical College，Yangling Shannxi 712100，China）

【Abstract】The special living environment of marine microorganisms has created its unique metabolic mode.The anti-tumor lead compounds with good physiological activity from marine microbial metabolites have become a research hotspot in marine drug development.This paper reviews the novel structurally important metabolites with antitumor activity found in marine microorganisms in recent years.

【Key words】Marine Microorganisms;Marine Actinomycetes;Marine Fungi;Marine Bacteria;Anti-tumor Active Substances

癌癥的發病率和死亡率居高不下，對人類的生命健康造成了巨大的威脅。根據美國癌癥協會的數據表明，2018年美國新增癌癥病例達1 688 780人，而癌癥死亡人數達600 920人[1]。世界衛生組織亦報道全球癌癥死亡人數將持續上升，到2030年將超過1 100萬人[2]。盡管目前已經發展了化療、放療、免疫療法等多種針對癌癥的治療方法，其副作用也是顯而易見的。因此，發展安全可靠高效的靶向治療措施顯得十分必要，尋找新型抗腫瘤活性物質為此提供了物質基礎。

海洋覆蓋著地球表面積的71%，海洋微生物所處的特殊環境導致了其物種的多樣性，這種物種的多樣性構成了抗腫瘤天然藥物資源化學多樣性的基礎[3]。隨著提取分離技術和藥物篩選手段的不斷進步和發展，越來越多來自于海洋微生物的代謝產物被發現具有體內外抗腫瘤活性。海洋微生物來源的天然產物及其結構類似物以其特異的化學結構和良好的抗腫瘤活性成為抗腫瘤藥物開發的重要來源。

本文概述了近年來從海洋放線菌、海洋真菌及海洋細菌中發現的抗腫瘤活性物質的化學結構及其抗腫瘤機制。

1 來源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質

海洋放線菌的次級代謝產物具有十分豐富的生理活性，也是海洋微生物中抗腫瘤代謝產物的重要來源之一。海洋放線菌主要由小單胞菌屬、紅球菌、鏈霉菌屬、游動放線菌和諾卡氏菌等屬種組成。

2016年，德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心MacMillan課題組[4]報道了從巴哈馬群島海灘泥沙樣品中分離的鏈霉菌屬菌株SNB-032中分離得到的三個二聚體化合物Dibohemamine A-C（圖1）。作者通過單體Dohemamine與甲醛的非酶聚合反應完成了這類化合物的半合成，并由此對其結構進行了確證。活性測試發現Dibohemamine B和C對非小細胞肺癌細胞系A549有較好的抑制活性，其IC50分別為140和145 nM。同時，利用這種溫和的非酶聚合反應可以獲得一系列衍生物用于后續的活性篩選。

2013和2016年，不列顛哥倫比亞大學Andersen課題組[5-6]先后從巴布亞新幾內亞海域海洋沉積物中獲得的鏈霉菌屬菌株中分離得到了Nahuoic acid A-E，結果發現此類化合物在U20S骨肉瘤細胞中能夠選擇性抑制SETD8（一種賴氨酸甲基轉移酶）的活性（圖1）。甲基化作用在表觀遺傳調控中有著重要作用，此類小分子可以通過對該酶的選擇性調控來控制這一過程，這對腫瘤治療意義重大。

2 來源于海洋細菌的抗腫瘤活性物質

海洋細菌大多是從海洋沉積物、海水、海藻、海洋動物體表等分離獲得，主要集中在假單胞菌屬、弧菌屬、微球菌屬、芽抱桿菌屬、腸桿菌屬和互生單胞菌屬，是海洋微生物抗腫瘤活性物質的重要來源。

2011年，德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心MacMillan課題組[7]在紅樹林沉積物中分離得到的赤桿菌屬菌株SNB-035中分離得到了兩個新化合物Erythrazoles A和B（圖2），其中Erythrazoles B展示出對H1395、H2122和 HCC366三種非小細胞肺癌細胞系明顯的抑制活性，IC50值分別為1.5、2.5、6.8μM。

圖1 來源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質

2014年，加州大學圣地亞哥分校Fenical課題組[8]從Serinicoccus屬菌株中分離得到的Seriniquinone對黑色素瘤細胞系具有選擇性抑制作用（圖2）。

2016年，哥廷根大學Nair課題組[9]從南極洲附近海域捕撈的魚類的胃腸道中分離得到的耐寒菌株燦爛弧菌T262中分離得到15個雙吲哚和三吲哚類化合物，其中6個是新化合物。活性測試發現，部分化合物展現了人腫瘤細胞的抑制活性，其中化合物Trisindolal具有顯著的人乳腺癌和黑色素瘤細胞系選擇性抑制活性（圖2）。

2016年，富山縣立大學Igarashi課題組[10]從寄生于日本海岸一種海綿體內的芽孢桿菌屬菌株（TP-B0800）中分離得到了多環二氫噻唑類化合物Ulbactin F和G（圖2），活性測試表明其具有抑制腫瘤細胞轉移的活性。

圖2 來源于海洋細菌的抗腫瘤活性物質

3 來源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質

海洋真菌分為專性海洋真菌和兼性海洋真菌。目前已從海洋真菌中分離到許多具有抗菌、抗腫瘤及抗病毒等生物活性的新化合物，支頂孢屬、鏈格孢屬、曲霉屬、假頭狀孢子屬、毛殼屬、分支孢子菌屬、地霉屬、鐮刀屬、青霉屬、盤多毛孢屬、莖點霉屬、葡萄穗霉屬、帚霉屬、木霉屬、腐質霉屬等海洋真菌中都分離到了抗腫瘤活性物質。

2014年，首爾國立大學Shin課題組[11]從海洋沉積物中的青霉屬菌株中分離得到的Penicillipyrone B可以顯著誘導小鼠肝癌細胞系中的醌還原酶表達（圖3），因此該化合物存在一定的預防腫瘤的作用。

2015年，莫哈勒醫院Youssef課題組[12]從Hyrtios erectus海綿寄生的青霉屬菌株中分離得到了一系列生物堿類化合物，其中具有全新骨架的化合物Penicillivinacine（圖3）針對高轉移性乳腺癌細胞系MDA-MB-231具有潛在的抗腫瘤細胞轉移活性。

2015年，昆士蘭大學Capon課題組[13]從昆士蘭一種松螺屬貝類的內部組織中分離到的真菌Chaunopycnis sp. （CMB-MF208）中分離得到一系列結構新穎的化合物，其中Chaunolidone A具有良好的人非小細胞肺癌細胞系（NCI-H460）選擇性抑制活性（圖3），其IC50為90nM。

此外，在來自紅樹林的真菌中也分離到許多抗腫瘤活性物質。例如，2015年，中國海洋大學李德海課題組[14]從廣州紅樹林得到的花斑曲霉HDN1009菌株中分離到的Versixanthone A-F對多種腫瘤細胞系均展現了一定的細胞毒作用，Versixanthone E還具有拓撲異構酶Ⅰ抑制活性。

圖3 來源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質

4 小結與展望

根據統計數據來看，近幾年每年從海洋中發現的新天然產物大約在1300個左右[15-17]，而海洋微生物來源的天然產物占了很大的比重。相比于其他資源，海洋微生物依然是一個值得探索和開發的巨大資源。目前從海洋微生物中已經開發得到了一部分具有抗腫瘤活性的物質，并顯示出了誘人的開發前景[18-19]。

但是，如何更加高效的利用海洋微生物資源仍存在許多問題。目前人類對海洋的探索還是比較有限的，許多的海洋微生物資源尚未被發掘利用，隨著深海采集技術的不斷進步，相信越來越多的海洋微生物將被發現。此外海洋微生物獨特的生存環境會給大規模培養帶來不便，通過深人了解海洋微生物的特殊營養要求，使其可規模化培養和方便使用，這樣才能更好地挖掘海洋微生物分離抗腫瘤活性物質的潛力[20]。從海洋微生物到抗腫瘤活性物質是一個復雜的研究過程，發酵工程、生物信息學、蛋白質組學、基因組學等多學科的發展與融合必將為海洋微生物抗腫瘤活性物質研究帶來更廣闊的前景。

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