宮腔鏡檢查對首次體外受精-胚胎移植患者妊娠結局影響的Meta分析

王沖，程兆俊，馮穎，周文靜，費小陽

(杭州市婦產科醫院(杭州市婦幼保健院)生殖醫學中心，杭州 310008)

輔助生殖技術(ART)是20世紀最重要的醫學突破之一。由于現代社會生育年齡推遲、工作壓力大、社會環境改變等因素，選擇ART助孕的夫妻逐年增多。根據2014年的一項報道，通過體外受精-胚胎移植(IVF-ET)出生的嬰兒已經超過500萬[1]。

胚胎移植后是否獲得妊娠取決于多項因素，宮腔環境是IVF-ET成功的必要條件之一。異常的宮腔環境可以干擾胚胎種植及繼續妊娠，導致胚胎移植后的不良妊娠結局。如何提高IVF-ET患者的臨床妊娠率，一直是生殖醫學領域關注的問題。傳統的宮腔檢查方法如經陰道B超、子宮輸卵管造影、診斷性刮宮，均可以了解宮腔內異常，但這些方法對輕度宮腔異常容易發生漏診、誤診。宮腔鏡檢查是一項新的微創婦科診療技術。由于宮腔鏡的鏡體可以直接進入宮腔，并且放大所觀察的部位，因此該技術具有直觀而準確的觀察宮內病變的優勢，對診斷宮內病變更為有利。近年來，宮腔鏡檢查已經成為診斷宮內異常的金標準，對保障ART成功十分重要[2]。

多項研究表明，在IVF-ET前行宮腔鏡檢查和治療，對臨床妊娠率的提高有輔助作用，這一點在反復種植失敗患者中已被認可[3]。但是，對于首次IVF-ET前是否常規進行宮腔鏡檢查，仍需進一步研究。本研究通過Meta分析，探討首次IVF-ET患者常規行宮腔鏡檢查及治療，對于改善妊娠結局的臨床價值。

資料與方法

一、納入和排除標準

納入標準：(1)比較行宮腔鏡檢查、治療與未行宮腔鏡檢查的首次IVF-ET患者的臨床試驗，語種限制為中文/英文；(2)患者年齡在20～45歲；(3)初次行陰道B超檢查，未發現明顯異常；(4)過去無IVF-ET助孕史。排除有反復流產史、宮腔鏡治療史的患者。臨床效果判斷指標為臨床妊娠率。

二、資料來源

中文關鍵詞“體外受精-胚胎移植、宮腔鏡、臨床妊娠率”，英文關鍵詞“IVF、hysteroscopy、clinical pregnancy rate”，計算機檢索PubMed、Medline、ProQuest Medical Library外文生物醫學期刊文獻數據庫、中國知網(CNKI)、萬方數據庫等學術搜索引擎。檢索起止時間為2000年1月至2017年12月，并輔以手工檢索。剔除重復或報道信息太少而無法利用的文獻，共有10篇文章納入研究[4-13]。

三、數據提取

對所有納入研究的文章，提取第一作者、出版年限、患者年齡、不孕年限、BMI、宮腔鏡干預組及對照組患者例數、臨床妊娠例數、宮腔鏡探查結果等信息。

四、統計學分析

采用RevMan 5.1進行Meta分析。采用相對危險度(Risk Ratio，RR)作為療效分析效應量，并計算其95%可信區間。異質性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗，P<0.05或I2>50%表示異質性有統計學意義。各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析；不存在統計學異質性，采用固定效應模型[14]。當納入研究數量足夠時，進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。

結 果

一、納入研究基本特征

計算機初檢獲得94篇相關文獻，剔除明顯不符合納入標準的文獻，最終獲得中文文獻5篇、英文文獻4篇；手工檢索查閱綜述和各文獻中引用的參考文獻，另獲得中文文獻1篇。10項研究共計3 858例患者，其中宮腔鏡干預組2 504例、對照組1 354例。納入研究的患者例數、平均年齡、不孕年限、BMI等基本特征見表1，宮腔鏡檢查情況見表2。

二、宮腔鏡干預組與對照組比較

我們文獻檢索研究(除高芹等的研究)，共9項研究進行Meta分析(共計3 704例患者，其中宮腔鏡干預組2 350例、對照組1 354例)，比較了宮腔鏡干預組和對照組的臨床妊娠率。各研究間有統計學異質性(P=0.01，I2=59%)，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示兩組的臨床妊娠率有顯著性差異[RR=1.35，95%CI(1.17，1.56)，P<0.000 1]，宮腔鏡干預組臨床妊娠率顯著高于對照組(圖1)。

三、宮腔鏡異常組與正常組比較

文獻檢索發現6項研究比較了宮腔正常組與宮腔異常組的臨床妊娠率，共計2 028例患者，其中宮腔鏡正常組1 315例、異常組713例。各研究間無統計學異質性(P=0.38，I2=6%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組的臨床妊娠率無顯著性差異[RR=0.94，95%CI(0.83，1.06)，P=0.280](圖2)。

表1 納入研究的基本特征(-±s)

表2 宮腔鏡干預組檢查結果分布情況

注：子宮畸形包括雙角子宮、單角子宮、弓形子宮、縱隔子宮等；其他包括子宮內膜萎縮、宮頸狹窄、宮頸息肉等。

圖1 宮腔鏡干預組與對照組臨床妊娠率的比較

四、發表偏倚

以RR值為橫坐標，SE為縱坐標繪制漏斗圖，檢測本Meta分析中宮腔鏡干預組與對照組、宮腔鏡正常組與異常組的發表偏倚。結果顯示圖形基本對稱、分布均勻，認為納入研究的文獻基本無發表偏倚(圖3)。

圖2 宮腔鏡干預組中宮腔正常組與宮腔異常組的臨床妊娠率比較

圖3 Meta分析中發表偏倚的漏斗圖

討 論

胚胎著床是一個復雜的過程，IVF-ET患者年齡、不孕年限、既往妊娠史、胚胎質量、宮腔內環境等，均可影響IVF-ET助孕結局[15-16]。已有文獻報道宮腔內隱性微小病變會影響宮腔內環境，從而導致不良妊娠結局[17]。本研究納入的文章顯示首次IVF-ET患者宮腔異常率在29.56%～61.25%，提示宮腔內異常是影響移植后臨床妊娠率的重要因素之一。本研究發現，宮腔鏡檢查發現的宮腔異常主要有子宮內膜息肉、宮腔粘連、子宮內膜炎、子宮肌瘤等，其中以子宮內膜息肉、子宮內膜增生和宮腔粘連較為多見。其中，子宮內膜息肉好發于輸卵管開口，息肉的存在可以阻止精子運輸及精卵結合，從而影響胚胎種植，導致不孕[18]。子宮內膜增生與卵泡雌激素分泌過多相關，患者會因內分泌異常導致不孕。宮腔粘連則可造成宮內占位、宮腔形態失常、子宮內膜破壞，也會因此導致不孕。

宮腔鏡檢查技術可在檢查宮腔的同時即刻給予治療。通過宮腔鏡治療，可清除宮腔內占位病變，從而提高臨床妊娠率[19]。另外，宮腔鏡檢查導致的局部內膜損傷，可以提高子宮內膜血液循環，提高子宮內膜容受性，改善IVF-ET患者的臨床妊娠結局[20]。本研究通過Meta分析，縱觀3 704例患者，發現宮腔鏡干預組臨床妊娠率顯著高于對照組[RR=1.35，95%CI(1.17，1.56)，P<0.000 1]，提示宮腔鏡檢查、治療對于首次IVF-ET患者助孕結局有著積極的作用。考慮到本研究中宮腔鏡檢查異常組和正常組臨床妊娠率無顯著差異(P>0.05)，我們有理由推測，首次IVF-ET患者行宮腔鏡檢查后臨床妊娠率的提高更有可能是由于單純宮腔鏡檢查提高了患者的子宮內膜容受性，而非內膜微小病變的治療。國內外多項研究也均提出，單純宮腔鏡檢查可以導致子宮內膜局部損傷，多機制聯合地誘導其蛻膜化，從而改善子宮內膜容受性[21-23]。

在前人的Meta研究中[3]，我們發現IVF-ET反復種植失敗患者宮腔鏡檢查后，宮腔異常組的臨床妊娠率顯著高于宮腔正常組(P=0.006)。他們認為，反復種植失敗患者中，宮腔異常組的腔內病變是助孕失敗的主要原因，而宮腔正常組存在其他潛在影響胚胎著床的因素。當解除了宮腔異常因素后，宮腔異常組的臨床妊娠率必然顯著高于宮腔正常組。我們認為，相較于反復種植失敗患者，首次IVF-ET患者影響胚胎著床的因素較為混雜，宮腔因素所占比重小[24]，宮腔異常患者可能也常常合并胚胎發育不良、自身精神壓力大等其他影響胚胎著床的因素。因此，首次IVF-ET患者宮腔正常組和異常組的臨床妊娠率無顯著性差異。

綜上所述，首次IVF-ET前行宮腔鏡檢查，能及時發現經陰道B超遺漏的宮腔內隱性微小病變，從而更直觀的獲得宮腔內環境信息；并且可通過對子宮內膜的刺激，提高子宮內膜容受性，從而改善IVF-ET臨床妊娠結局。因此，在首次IVF-ET患者，尤其是內膜容受性不佳患者中，行宮腔鏡檢查能改善臨床妊娠率，推廣意義重大。