阿托伐他汀對肥胖多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及炎癥因子水平的影響

趙嫦娥，周曉莉，王晶

(中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430000)

PCOS為育齡女性常見的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，發(fā)病率達5%～10%，在閉經(jīng)女性中占20%左右，在多毛高雄激素血癥則占80%以上[1]。目前認為[2]，該病主要與內(nèi)分泌和代謝功能紊亂有關，患者多表現(xiàn)為高水平雄激素及持續(xù)無排卵或排卵障礙。已有證據(jù)顯示[3]，PCOS患者多出現(xiàn)肥胖與胰島素抵抗，缺乏有效治療甚至可能引起子宮內(nèi)膜癌。他汀類藥物具有多效作用，在改善糖脂代謝紊亂、抑制炎癥方面均發(fā)揮積極作用。已有國外研究證實[4]，長期使用他汀類藥物可改善單一年輕女性PCOS的臨床和生化異常，已初獲成效。但國內(nèi)使用他汀類藥物治療PCOS的報道仍較少，目前僅李新芳[5]等在2011年針對阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征進行過報道，但并未引起臨床關注。本研究以80例PCOS患者作為研究對象，觀察阿托伐他汀對肥胖多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及炎癥因子水平的影響，以期為該病的臨床治療提供新思路，使更多的PCOS患者受益，現(xiàn)報告如下。

一、資料與方法

1. 研究對象：選取本院2015年8月至2017年12月收治的80例PCOS患者進行前瞻性研究，研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。入選患者均于入院時按照隨機數(shù)表法進行編號，將單數(shù)號與雙數(shù)號分別歸為阿托伐他汀組與安慰劑組，各40例。

2. 納入標準：(1)符合鹿特丹的PCOS診斷標準：臨床和(或)生化提示高雄血癥，存在閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)癥狀，B超檢查提示多囊卵巢；(2)年齡23～35歲；(3)體重指數(shù)(BMI)>28 kg/m2；(4)患者對研究知情并簽署知情同意書。

3. 排除標準：(1)因其他原因所致高雄血癥；(2)伴嚴重肝臟疾病、心血管疾病、高血脂癥、糖尿病、惡性腫瘤者；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)對治療藥物過敏者；(5)入組前3個月內(nèi)應用過二甲雙胍及避孕藥等可能影響實驗結(jié)果的藥物者。

4. 服藥方案：安慰劑組均服用安慰劑(淀粉片)，20 mg/d，1次/d；阿托伐他汀組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè))，20 mg/d，1次/d。兩組均連續(xù)服用3個月。

5. 觀察指標：分別于治療前、治療3個月后的月經(jīng)周期第2 d測定兩組患者的以下指標：(1)性激素指標，包括性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、總睪酮(TT)、游離雄激素指數(shù)(FAI)水平；(2)糖代謝指標，包括空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；(3)炎癥因子，包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素18(IL-18)；(4)脂代謝指標，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；(5)測量身高(m)與體重(kg)，計算BMI；(6)不良反應：觀察兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

6. 檢測方法：抽取4 ml肘靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，留取血清進行檢測。SHBG、hs-CRP、TNF-α及IL -18水平采用ELISA法測定，TT采用化學發(fā)光法測定。FAI=TT/SHBG×100；FPG采用葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)INS采用化學發(fā)光法測定，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；TC、TG、LDL-C、HDL-C采用酶比色法測定。

二、結(jié)果

1. 一般資料比較：阿托伐他汀組年齡24～35歲，平均(29.1±3.3)歲；BMI 28.2～31.2 kg/m2，平均(29.5±1.1)kg/m2；月經(jīng)情況：月經(jīng)稀發(fā)26例、閉經(jīng)10例、正常周期4例；伴發(fā)癥狀：痤瘡13例、多毛8例、高雄激素血癥6例。安慰劑組年齡23～34歲，平均(28.8±3.1)歲；BMI 28.4～31.5 kg/m2，平均(29.8±1.2)kg/m2；月經(jīng)情況：月經(jīng)稀發(fā)25例、閉經(jīng)9例、正常周期6例；伴發(fā)癥狀：痤瘡11例、多毛10例、高雄激素血癥4例。兩組年齡(t=0.419)、BMI(t=1.166)、月經(jīng)情況(χ2=0.472)、伴痤瘡(χ2=0.238)、伴多毛(χ2=0.287)、伴高雄激素血癥(χ2=0.457)的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2. 兩組治療前、后性激素指標比較結(jié)果：兩組治療前SHBG、TT與FAI相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；阿托伐他汀組治療后的SHBG、TT與FAI均較治療前減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同時低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑組SHBG、TT與FAI治療前后的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組治療前后性激素指標的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

3. 兩組糖代謝指標比較結(jié)果：兩組治療前的FPG、FINS、HOMA-IR、BMI相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后的BMI與治療前的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阿托伐他汀組治療后的FPG、FINS與HOMA-IR均較治療前減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同時低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑組FPG、FINS與HOMA-IR治療前后的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

4. 兩組炎癥因子比較結(jié)果：兩組治療前的hs-CRP、TNF-α與IL-18相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；阿托伐他汀組治療后的hs-CRP、TNF-α與IL-18均較治療前減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同時低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑組治療前后的hs-CRP、TNF-α與IL-18的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

5. 兩組脂代謝指標比較結(jié)果：兩組治療前的TC、TG、LDL-C、HDL-C相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3個月后，阿托伐他汀組TC、TG、LDL-C均較治療前降低、HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑組治療前后的TC、TG、LDL-C、HDL-C無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿托伐他汀組治療后的TC、TG、LDL-C低于安慰劑組、HDL-C高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表4)。

表2 兩組治療前后糖代謝指標的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

表3 兩組治療前后炎癥因子的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

表4 兩組治療前后脂代謝指標的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

6.兩組不良反應比較：阿托伐他汀組治療期間出現(xiàn)3例惡心與1例頭暈，均為一過性癥狀，未予特殊處理后自行緩解。安慰劑組未見任何不良反應。

三、討論

PCOS患者本身存在內(nèi)分泌與代謝紊亂，這也是患者肥胖的主要原因[6]。證據(jù)顯示[7]，肥胖PCOS患者中，約40%的患者存在胰島素抵抗，主要與胰島素分泌增加引起胰島素受體功能減弱相關。阿托伐他汀的臨床作用多效，但目前國內(nèi)尚未見有關其在PCOS患者中的運用研究。

本研究阿托伐他汀組口服3個月阿托伐他汀后性激素水平獲得明顯改善，治療后的SHBG、TT與FAI均低于安慰劑組。SHBG可與性甾體激素特異性結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運至靶器官，從而對靶器官生理功能進行調(diào)節(jié)[8]。PCOS患者處于高雄激素水平，抑制SHBG，故兩組治療前的SHBG、TT與FAI水平均偏低。研究顯示[9-10]，PCOS患者存在SHBG合成障礙，使性甾體激素與白蛋白的結(jié)合增加，靶器官的調(diào)節(jié)功能減弱，最終出現(xiàn)多毛、稀發(fā)排卵等癥狀。阿托伐他汀組治療后的SHBG、TT與FAI水平均高于治療前及安慰劑組，說明阿托伐他汀的應用可有效改善患者性激素分泌。

通常情況下SHBG與FAI呈反比，但本研究中阿托伐他汀組治療后的SHBG、FAI均升高，原因可能與阿托伐他汀對胰島素抵抗的影響有關。根據(jù)目前的報道[11]，SHBG的產(chǎn)生會受到甲狀腺激素、胰島素、飲食因素及雌二醇/睪酮比值等的調(diào)控，故阿托伐他對胰島素抵抗與性激素的雙重改善作用可能是造成SHBG與FAI同步升高的主要原因，但詳細機制尚不明確，有待進一步探討。研究顯示[12]，睪酮合成過程需膽固醇的參與，阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，是膽固醇生物合成通路的限速酶，可抑制膽固醇合成而減少睪酮合成，從而降低TT水平。

阿托伐他汀對脂代謝的調(diào)節(jié)作用是其臨床應用的基礎，也是改善胰島素抵抗的主要機制之一，已經(jīng)得到較大認可，本研究阿托伐他汀組患者用藥后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平也有明顯變化，符合目前臨床認知。有研究認為[13-14]，胰島素抵抗可能參與PCOS發(fā)病并隨著疾病進展而加重。國外研究指出[15]，胰島素抵抗的發(fā)生并非高雄激素的作用，與國內(nèi)研究看法一致。該研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的出現(xiàn)可能與氧化應激介導的胰島素抵抗受體底物經(jīng)絲氨酸磷酸化后出現(xiàn)受體后缺陷有關。經(jīng)絲氨酸磷酸化后的胰島素抵抗受體底物分子無法正常與胰島素抵抗受體結(jié)合，致使胰島素抵抗受體信號傳遞出現(xiàn)障礙，使靶目標失去效應，影響機體葡萄糖轉(zhuǎn)運功能作用最終導致胰島素抵抗。阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，可影響甲羥戊酸通路，而甲羥戊酸通路與胰島素抵抗有關，故筆者推測這是阿托伐他汀改善患者胰島素抵抗的主要途徑，詳細機制有待進一步深入研究。本研究中兩組治療前后的BMI未見明顯變化，推測與觀察周期較短及樣本量較少有關，有待進一步證實。

炎癥因子與PCOS之間也存在較大關聯(lián)，是當前的一個研究熱點。洪嶺等[16]的研究認為，炎癥因子先導致胰島素抵抗，引起代償性高胰島素血癥，最終由高胰島素血癥引起PCOS，hs-CRP、TNF-α與IL-18均為與PCOS相關的炎癥因子。本研究對患者上述炎癥因子治療前后的水平進行了觀察，結(jié)果顯示阿托伐他汀組患者治療后的hs-CRP、TNF-α與IL-18均明顯下降，而安慰劑組無明顯變化。有證據(jù)顯示[17]，阿托伐他汀具有獨立于降脂之外的抗炎作用，有利于抑制PCOS患者炎癥因子水平，但詳細機制并不明確。國外研究稱[18]，IL-18與體重指數(shù)及TT水平等之間存在明顯正相關。本研究中，經(jīng)阿托伐他汀治療后，阿托伐他汀組患者TT與炎癥因子水平均顯著減小，二者的變化方向一致，與相關研究相符。筆者認為，阿托伐他汀對肥胖PCOS患者的治療雖然顯示出一定好處，但其在育齡女性應用中的可行性仍值得商榷。

綜上所述，阿托伐他汀可改善肥胖PCOS患者的性激素水平與胰島素抵抗，并抑制炎癥因子，但僅為初期研究，其詳細機制及在PCOS患者中的應用均需大量后續(xù)研究進行支撐。