紅花注射液治療類風濕關節炎及對D-二聚體和纖維蛋白原的影響

周松林,李紅旗,南依言,鄭福增,王 平,周子朋

(1.河南省中醫院 疼痛科,河南 鄭州450002；2.河南中醫藥大學,河南 鄭州450002；3.河南省中醫院 血液科,河南 鄭州450002；4.河南省中醫院 風濕病科,河南 鄭州450002)

類風濕關節炎(Rheumatoid Athritis,RA)是以侵蝕性多關節炎為主要臨床表現,以炎性細胞浸潤和滑膜腫瘤樣增生為主要病理特點的慢性自身免疫疾病,會引起關節軟骨和骨的破壞、畸形[1]。RA是心血管事件(Cardiovascular disease,CVD)的獨立危險因素,發病年齡為30～50歲,女性多于男性,且CVD事件的發生率高于一般人群[2-3],心腦血管疾病是其主要的死亡原因,約占RA死因的50%[4]。臨床上將活血化瘀法貫穿于RA治療全過程,不僅能提高治療RA的療效,還可改善RA高凝狀態。基于RA血瘀的病機和現代研究理論,運用活血化瘀藥物紅花注射液治療RA并觀察其對DD、FIB的影響,進一步驗證活血化瘀法在治療RA過程中的作用,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月-2017年10月于河南省中醫院(河南中醫藥大學第二附院)就診的60例RA患者。入組RA患者應符合美國風濕病學會(ACR)1987年的RA診斷標準[5]及疾病活動度標準[6],疾病活動指數(DAS28評分)＞3.2分,同時排除關節功能處在Ⅳ級(含)以上、有其他風濕免疫疾病和其他嚴重疾病者。隨機分成治療組和對照組各30例,治療組中男7例,女22例,年齡27～69歲,平均年齡(42.25±10.91)歲,病程3個月至11年,平均(5.24±2.83)年；對照組中男5例,女24例,年齡26～70歲,平均年齡(45.85±11.37)歲,病程5個月至11年,平均病程(5.12±2.43)年。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。本研究獲河南省中醫院倫理委員會通過。

表1 兩組患者一般資料比較 (±s)

表1 兩組患者一般資料比較 (±s)

注:兩組性別比較P=0.517,差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組年齡、病程經獨立樣本t檢驗P=0.201,P=0.823,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

組別 例數(n)性別男(n) 女(n)年齡(歲) 病程(年)治療組 29 7 22 42.25±10.91 5.24±2.83對照組 29 5 24 45.85±11.37 5.12±2.43

1.2 治療方法

對照組患者采用甲氨蝶呤(2.5 mg/片,上海信誼藥廠有限公司,生產批號：H31020644)治療,初始量10mg,1周1次,口服,如無不良反應第2周增加至12.5 mg,維持劑量為每周12.5mg；洛索洛芬鈉片(樂松,60 mg/片,上海三共制藥有限公司,生產批號：H20030769),早、中、晚各1片,口服,2周后若疼痛減輕,改為早、晚各一片。在對照組用藥基礎上治療組加用紅花注射液(復洛,10 m L/支,山西華衛藥業有限公司,生產批號：Z20093005),紅花注射液40 m L加0.9%氯化鈉注射液250 m L,1次/d,靜脈滴注。兩組患者均治療3周。

1.3 觀察指標

臨床癥狀和體征：關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、休息痛(采用視覺模擬VAS評分法)；疾病病情評價：疾病活動指數(DAS28評分)[7]、醫生和患者對疾病的VAS評分、日常活動健康問卷(HAQ)；實驗室指標：D-二聚體(DD)、血沉(ESR)、纖維蛋白原(FIB)C-反應蛋白(CRP)水平。

1.4 安全性指標

治療前后進行心電圖,血、尿常規,肝、腎功能檢查,記錄不良反應。

1.5 療效評價標準

參照ACR 2002年標準[8]：必要條件為：①關節腫脹數；②關節壓痛數。選用條件為：①患者對疾病的評價；②醫生對疾病的評價；③日常活動健康問卷評分；④CRP；⑤ESR。ACR20標準：必要條件關節壓痛數、關節腫脹數有20%的改善,選用條件中至少3項有20%的改善。ACR50、ACR70定義為關節腫脹數及關節壓痛數有50%、70%的改善,在選用條件中至少3項有50%、70%的改善。改善率≥70%為臨床控制,50%＜改善率＜70%為顯效,20%＜改善率＜50%為有效,改善率＜20%為無效。總有效=臨床控制+顯效+有效。

1.6 統計學方法

觀察數據經正態檢驗均符合正態分布,計量數據以均數加減方差(±s)表示,使用SPSS19.0軟件進行配對t檢驗、獨立樣本t檢驗,計數資料使用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

1.7 脫落病例的情況

治療過程中,兩組各脫落1例,1例因未按要求服藥,自行終止治療；1例因肺部感染,加服他藥,為不影響實驗結論脫落。2例患者均未因病情加重、過敏或其他不良反應停止治療,對試驗結果無影響。兩組共完成58例有效觀察并記錄數據,每組各29例。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組患者總有效率為93.1%(27/29),顯著高于對照組的72.4%(21/29),差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后治療組改善達ACR20及以上27例(93.1%),高于對照組的21例(72.4%)；治療后治療組改善達ACR50及以上18例(62.1%),高于對照組的10例(34.5%)；治療后治療組改善達ACR70及以上6例(20.7%),高于對照組的3例(10.4%),差異具有統計學意義(P＜0.05)。見圖1、表2。

圖1 治療后兩組患者有效率縱向比較

表2 治療后組間有效率橫向比較例(%)

2.2 兩組患者病情改善情況比較

2.2.1 兩組患者治療前后DAS28評分比較 治療后兩組患者DAS28評分均較治療前顯著減少,且治療組患者DAS28評分顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后DAS28評分比較 (±s)

表3 兩組患者治療前后DAS28評分比較 (±s)

組別 例數(n)DAS28治療前 治療后t P治療組29 5.72±1.13 2.87±0.62 15.932＜0.01對照組29 6.10±1.24 3.25±0.72 16.323＜0.01 t-0.848-2.641 P 0.400 0.011

2.2.2 兩組患者疾病病情評估比較 治療后兩組患者HAQ評分、醫生和患者VAS評分較治療前均顯著減少,治療組患者HAQ、醫生VAS評分、患者VAS評分改善情況均顯著優于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后HAQ、醫生VAS評分、患者 VAS評分比較 (±s)

表4 兩組患者治療前后HAQ、醫生VAS評分、患者 VAS評分比較 (±s)

注:同治療前比較,P＜0.01。治療后兩組間比較,△P＜0.05。

組別 時間 HAQ(分) 患者評分(cm)醫生評分(cm)治療組(n=29)治療前 2.21±0.49 6.53±1.83 5.19±1.23治療后 1.22±0.45△ 2.86±0.69△ 2.29±0.61△對照組(n=29)治療前 2.18±0.48 6.37±1.57 5.37±1.32治療后 1.47±0.47△ 3.48±1.16△ 2.78±0.77△t-2.111 -2.329 -2.645 P 0.039 0.024 0.011

2.3 兩組患者治療前后各項臨床癥狀、體征比較

治療后兩組患者癥狀、體征較治療前均顯著改善,治療組患者治療后關節腫脹數、晨僵時間、關節休息痛VAS評分改善情況顯著優于對照組(P＜0.05),兩組患者關節壓痛數比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征比較 (±s)

表5 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征比較 (±s)

注:與治療前比較,P＜0.01,治療后兩組間比較,△P＜0.05。治療后兩組間關節壓痛數比較,#P=0.064＞0.05。

組別 時間 關節壓痛數 關節腫脹數 晨僵時間(min) 休息痛(cm)治療組(n=29) 治療前 10.32±3.91 9.35±3.46 103.83±40.27 5.35±1.93對照組 3.72±1.31△ 3.17±1.28△ 27.90±11.55△ 2.22±1.13△對照組(n=29) 治療前 10.68±4.10 9.71±3.68 101.35±38.64 5.42±2.01治療后 4.45±1.59△# 3.97±1.66△ 34.31±12.08△ 2.91±1.30△t-1.892 -2.037 -2.066 -2.159 P＞0.05 0.046 0.043 0.035

2.4 兩組患者治療前后實驗室指標比較

治療后兩組患者ESR、CRP、DD、FIB水平均較治療前顯著降低,且治療組患者ESR、DD、FIB水平顯著低于對照組(P＜0.05),但兩組患者CRP水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表6。

2.5 安全性評價

治療后治療組患者不良反應發生率顯著低于對照組,差異具有統計學意義(χ2=3.927,P=0.048＜0.05)。所有不良反應均在停藥或對癥治療后消失,兩組患者治療后尿常規、便常規、腎功能、心電圖無明顯異常。見表7。

3 討論

RA是一種具有關節破壞性的自身免疫性疾病,會引起全身慢性炎癥、關節滑膜增生,最終導致關節強直、畸形[9]。1～2種抗風濕藥(DMARDs)聯合非甾體抗炎藥(NSAIDs)是目前臨床治療RA的常用方法,而甲氨蝶呤(MTX)是DMARDs中的首選用藥[10],但長期服用MTX及NSAIDs 類藥物副作用非常明顯。

表6 兩組患者治療前后實驗室指標比較(±s)

表6 兩組患者治療前后實驗室指標比較(±s)

注:與治療前比較,P＜0.01,治療后兩組間比較,△P＜0.05。治療后兩組間CRP比較,#P=0.203＞0.05。

組別 時間 CRP(mg/L) ESR(mm/h) DD(μg·m L-1) FIB(g·L-1)治療組(29例) 治療前 38.37±18.32 59.24±23.50 2.30±0.72 5.58±1.90治療后 13.21±5.47△# 19.24±10.26△ 0.89±0.26△ 2.38±0.91△對照組(29例) 治療前 36.48±17.15 58.49±21.95 2.41±0.87 5.44±1.83治療后 15.17±6.13△ 25.38±12.19△ 1.07±0.34△ 3.04±1.16△t-1.289 -2.075 -2.315 -2.411 P＞0.05 0.043 0.024 0.019

表7 兩組患者不良反應情況比較(n)

RA屬于中醫“痹病”范疇,因病情纏綿又稱為頑痹、尪痹等。瘀血與痹病的發生有著十分密切的關系,是RA的基本致病因素,且可貫穿于痹證的各個時期[11]。中醫認為RA的病機為素體虛弱、肝腎虧虛、正氣不足,外感風寒濕熱之邪,留滯經脈關節,導致經絡不通。瘀血既是致病因素,也是病理產物,如清代唐容川云：“凡是疼痛,皆瘀血凝滯之故也。”《內經》云：“風寒濕合而為痹也。”外邪亦可導致寒凝血瘀、濕痰致瘀、熱盛結瘀,久瘀可出現肢體腫脹疼痛,痛處固定,甚至導致肢體僵直、屈伸不利、肢體攣縮,乃至畸形[12]。由此可見,瘀血在RA的發病過程中占據十分重要的地位。

筆者導師鄭福增教授認為瘀血貫穿RA病程始終,瘀不祛則病不得緩,基于血瘀理論選用紅花注射液作為活血化瘀藥物。有研究[13]發現紅花注射液能明顯改善RA患者ESR、DD、FIB、全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度等指標,改善冠心病患者血流動力學及微循環障礙。紅花注射液還舉有較好的炎癥抑制和免疫抑制作用[14],可有效改善RA關節腫痛、晨僵、關節休息痛等癥狀,降低炎癥細胞對關節的侵蝕破壞,改善關節運動功能。RA活動期和發展期DD、FIB水平升高[15],且DD、FIB可作為RA伴發CVD的獨立危險因素[16],因此紅花注射液在預防RA伴發的CVD事件方面有重要作用。

在RA活動期存在凝血異常表現,且DD、FIB和關節腫痛癥狀、疾病活動度及ESR、CRP相關性呈正比,這一結論同薛紅霞等[17]研究DD、FIB與ESR、CRP、疾病活動度密切相關一致,進一步說明瘀血與疾病癥狀、體征輕重、炎癥水平及疾病活動度的相關性。

本研究結果表明,經過治療,治療組總有效率為93.1%(27/29),顯著高于對照組的72.4%(21/29),差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療組患者治療后關節腫脹數、晨僵時間、休息痛、HAQ、醫生和患者對疾病的VAS評分、DAS28評分、ESR、DD、FIB改善情況均顯著優于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；治療組不良反應發生率顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示紅花注射液聯合MTX、洛索洛芬鈉片可有效抑制RA患者炎癥水平、疾病活動度,改善其臨床癥狀、體征,具有一定的推廣價值。