中國女性血清瘦素與多囊卵巢綜合征關系的 Meta 分析

，，，

紹興市第七人民醫院檢驗科浙江紹興上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部上海

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種復雜的內分泌及代謝異常的疾病，在育齡期婦女常見，以排卵功能紊亂或喪失以及雄激素產生過剩為特征，主要臨床表現為月經周期不規律、不孕、多毛和/或痤瘡[1]。PCOS患者胰島素抵抗發生率明顯高于普通人。已有研究表明脂肪組織可分泌多種細胞因子參與機體代謝、內分泌、免疫等活動。瘦素是由脂肪組織分泌的一種肽類激素，具有廣泛的生物學效應，瘦素與相應的受體結合后才能發揮作用[2]。PCOS患者可能同時存在瘦素抵抗，持續伴隨高胰島素血癥會導致血清瘦素水平持續增高。已有大量研究表明高瘦素與 PCOS 的發生密切相關，但也有研究表明瘦素與 PCOS無相關性[3]。目前國內已有大量血清瘦素與PCOS相關性的研究，但各個研究存在一定差異，未有瘦素與PCOS相關性的系統評價報道[4-5]。本研究對我國漢族女性血清瘦素與PCOS關系進行meta分析，進一步探討中國女性血清瘦素與PCOS的關系。

1資料與方法

1.1檢索方法

對主要數據庫進行檢索。檢索詞英文包括“leptin”、“polycystic ovarian syndrome/PCOS”、“China/Chinese”，中文包括“瘦素”和“多囊卵巢綜合征”。檢索時間至2016年12月30日，數據庫包括PUBMED、Cochrane圖書館、中國知網數據庫、萬方數據、重慶VIP數據庫。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①納入研究為病例對照研究；②年齡不限；③病例組均為確診PCOS 患者；④對照組為無卵巢相關疾病的正常女性。

1.2.2排除標準

①未設立對照組；②血清瘦素測方法不明確；③病例組伴有其他影響瘦素水平的疾病。

1.3質量評價和資料提取

參照制定的質量評價表對納入文獻進行資料提取并評價,對納入研究進行風險偏倚評估，根據New Castle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表評分，總分為9分。

1.4統計學方法

對所有檢索研究進行分析，對不能進行meta分析的納入研究予描述性定性分析。用RevMan 5.3對能進行meta分析的研究進行meta分析。連續變量以95%可信區間(confidence interval，CI)的均數差(mean difference，MD)表示。對無異質性的研究(P> 0. 1,I2< 50% ) 用固定效應模型進行meta 分析。對有異質(P< 0.1,I2≥50% )的研究用亞組分析，并用隨機效應模型對無法行亞組分析的研究進行分析[6]。

2結果

2.1研究概述及質量評價

最初檢索387項中文相關研究，經過仔細篩選51篇研究。經過仔細分析，排除數據不明確及數據重復等[7-9]，最終納入系統評價的有28項病例對照研究。各納入研究的基本特征及質量評價見表1。

2.2 Meta分析

2.2.1瘦素與 PCOS 關系

所有研究進行meta分析。結果顯示Chi2= 2 630.47,P<0.00001,I2= 99%。研究具有異質性，用隨機效應模型；MD= 6.44 (95%CI:5.69～7.19),Z=16.80,P<0.00001，PCOS組血清瘦素明顯高于對照組，差異有統計學意義，見圖1。

2.2.2發表偏倚分析

利用漏斗圖法(funnel plots)分析發表性偏倚，漏斗圖呈基本倒置對稱的漏斗形，結果表明無明顯發表性偏倚，見圖2。

表1納入研究基本特征及質量評價

Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of studies

研究發表時間(年)病例組/對照組(n)平均年齡(歲)(病例組/對照組)NOS 評分(分)呂立群等201641/23(28.10±3.70)/ (未報道)8朱臨萍等200830/30(未報道)/(未報道)7欣冰等201321/20(20.95±5.63)/(25.80±10.07)7董源芬等200550/33(25.9±4.2)/(29.0±2.6)8孫袁等200475/30(未報道)/(未報道)7范林霄等200536/26(27.9±3.6)/( 27.9±3.3)8楊雪峰等200663/20(17～32)/(25～30)8陳兆軍等200734/20(27.24±3.86)/( 28.12±4.18)8王薇薇等200545/20(23～35)/(22～33)8田紅革200247/34(未報道)/(未報道)7呂立群等200762/62(未報道)/(未報道)7余高冰等201554/50(26.1±2.8)/(26.1±2.8)8岳峰等201534/30(26.38±2.80)/(26.13±2.84)8陳悅等200558/46(未報道)/(未報道)7徐冬梅等201478/46(未報道)/(未報道)7葉玲玲201258/30(28±4)/(30±4)8王靈彬201345/20(25.6±4.2)/(26.1±3.8)8凌莉莉201584/58(29.4±4.9)/(28.2±5.5)8韓巧瓏等200525/21(18～35)/ (未報道)7桑霞等200822/20(27.55±3.25)/(26.55±3.64)8郭小芳等2016118/80(25.47±4.52)/(24.32±6.63)7吳靜等200741/30(21.90±5.35)/(25.83±12.06)8蔣婷婷等201640/30(19～41)/(19～41)7邱毅文201350/50(24.9±5.9)/(5.6±5.4)8周巖等201068/32(23～37)/(24～38)7楊文等201031/35(22～34)/(21～34)7王勇軍等200973/75(25.3±3.1)/(25.3±3.3)8魯曉燕等200955/26(27.8±3.7)/(27.7±3.9)8

圖1 PCOS組與對照組血清瘦素比較

Fig.1 Comparison of serum leptin between PCOS group and control group

圖2 PCOS組與對照組血清瘦素分析漏斗圖

Fig. 2 Funnel plots of serum leptin analysis in PCOS group and control group

3討論

3.1 PCOS的特征及發病機制

PCOS是育齡期婦女常見的內分泌及代謝紊亂綜合征，多數研究認為其發病與下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能調節障礙有關，主要臨床癥狀為體重增高、體毛較多、閉經以及持續性無排卵等。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多個不同發育階段的卵泡，并伴有顆粒細胞黃素化。多數研究認為PCOS的發病機制中下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能調節障礙為重要原因之一，涉及多種細胞因子的表達和代謝異常，表現呈多態性，諸如閉經、多毛、肥胖、不孕等[10-13]。

3.2瘦素的特征及與PCOS的關系

瘦素是白色脂肪細胞分泌具有肥胖基因編碼的蛋白質，是新型的脂肪因子，參與糖脂代謝，與糖尿病、肥胖相關，在代謝綜合征的發生、發展有著重要作用。并有調節水鈉反應、促進細胞增殖等作用，與肥胖、高雄激素水平、胰島素抵抗密切相關,在 PCOS 發生發展中作用明顯[14-16]。

有研究表明在PCOS 患者中血清瘦素的升高，當經過鍛煉等糾正身體質量指數后，血清瘦素水平可恢復正常。PCOS 患者血清瘦素明顯高于相同體重指數的健康女性。瘦素可能參與PCOS的發生, PCOS患者中血清瘦素的表達水平升高。對 PCOS 患者血清瘦素水平是否高于對照組尚無定論。PCOS 患者存在瘦素抵抗的現象，認為其可能與 PCOS 患者體內脂肪分布不均以及脂肪組織中存在的胰島素抵抗有關[17-20]。

3.3本研究的意義及局限性

PCOS患者血清瘦素受身體質量指數、胰島素水平等因素影響，目前國內已有大量血清瘦素與PCOS相關性的研究，但未有瘦素與PCOS相關性的系統評價報道，本研究選取瘦素與 PCOS 相關性的病例對照研究，病例組選取所有PCOS患者，不區分肥胖、身體質量指數異常等因素，對照組身體質量指數正常的健康人群。在不考慮身體質量指數、胰島素水平等因素引起的異質性等情況下，本研究共納入28篇符合標準的文獻進一步研究中國女性血清瘦素水平與 PCOS 間的相互關系，有6項研究顯示PCOS組與對照組血清瘦素相比，無明顯差異。Meta分析結果顯示, PCOS組與對照組血清瘦素相比, PCOS組血清瘦素明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

但本次系統評價仍有一定局限性，納入的各研究間存在研究方法的差異；納入研究均為病例對照研究，缺乏高證據級別的前瞻性研究；瘦素存在不同結構形式，大部分研究僅僅檢測了血清總瘦素水平；各研究采用的試劑盒不盡相同，可造成測定結果的偏差；本次系統評價未考慮身體質量指數、胰島素水平等因素引起的異質性未進行亞組分析。

綜上所述, PCOS患者中血清瘦素水平均升高，提示中國女性血清瘦素水平與PCOS存在相關性，血清瘦素升高作為影響因子參與 PCOS 發生。瘦素可作為預測及診斷PCOS的影響因素。