18F-FDG和18F-FMISO PET/CT顯像評價甘氨雙唑鈉對鼻咽癌的放射增敏作用的研究

朱書田，徐慧琴，陳燈運，汪 會，余文靜

鼻咽癌發病率在我國一直較高，在南方的發病率高于北方。鼻咽癌一般缺乏明顯癥狀，自己很難發現，一般出現癥狀到醫院檢查時，大多數可能已到晚期。由于鼻咽解剖位置隱蔽，檢查時很容易漏診，同時鼻咽癌的早期癥狀不明顯，所以容易被人忽視，從而延誤診斷和治療，因此必須提高警惕性。鼻咽癌一般病理類型主要為非角化型未分化癌，因此一直被公認的治療方法是放射治療，但是部分患者在進行正規的根治性放射治療或綜合放化療后，仍有較大比例的患者出現復發，腫瘤組織內乏氧細胞的存在是影響放療療效的主要因素之一，是實體瘤放療普遍存在的問題。乏氧細胞對輻射的抵抗作用被認為是對放射治療效果影響和腫瘤復發的主要因素之一[1-2]。國內多項臨床研究證實放射增敏劑甘氨雙唑鈉可增強鼻咽癌放療療效，其本身幾乎無治療腫瘤作用，但對乏氧細胞有放射增敏效果，且毒副作用小，在肺癌、鼻咽癌、食道癌等腫瘤中均具有一定的放射增敏作用[3-4]。與常規使用的臨床預后性變量評價療效相比較，該研究的特點在于以18F-FDG和18F-FMISO作為顯像劑，采用我國自行研制的放射增敏劑甘氨雙唑鈉，對鼻咽癌放射增敏治療前后腫瘤內部乏氧組織的改變進行PET/CT顯像，通過PET/CT確定乏氧細胞層，并動態、連續地觀察乏氧程度及乏氧狀態的改變，將為進一步利用功能分子影像指導腫瘤放射增敏治療及預測預后提供一個良好的影像學評價方法。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2017年1月～2018年3月于安徽醫科大學第一附屬醫院經病理確診的鼻咽癌首程根治性放射治療后局部復發的患者40例，其中男23例，女17例，年齡33～72(52.88±12.62)歲，根據第八版AJCC/國際抗癌聯合會(UICC)標準分期為Ⅰ～Ⅱ期，隨機分為對照組(單純放療)和實驗組(加用甘氨雙唑鈉放療增敏)。排除標準：確診為鼻咽癌復發后已行放療或化療；或者伴有影響患者簽署知情同意書的心理疾患。

1.2治療和用藥方法采用常規分割外照射治療方案，放療分割劑量為2 Gy/次，5次/周，累積照射劑量60 Gy。實驗組：將注射用甘氨雙唑鈉(希美納，廣東萊泰制藥)800 mg/m2用100 ml生理鹽水稀釋溶解，于放療前30 min內完成靜脈滴注，3次/周，放射治療期間按隔日1次，給藥后1 h內行常規分割外照射治療。對照組沒有經過甘氨雙唑鈉處理，行單純放療。

1.3PET/CT顯像所有入選患者治療前1周內進行鼻咽及頸部18F-FDG PET/CT、18F-FMISO PET/CT檢查,18F-FDG和18F-FMISO PET/CT檢查相隔1 d。對照組及實驗組放療2周后再分別行18F-FDG和18F-FMISO PET/CT檢查，判斷乏氧狀態及增敏療效。

1.4操作方法18F-FDG顯像需空腹6 h以上，18F-FMISO PET/CT檢查前，患者無需空腹，按照5.55 MBq/kg靜脈注射。注射18F-FDG后1 h采集圖像，注射18F-FMISO后4 h采集圖像，先行64排螺旋CT掃描，管電流110 mA，管電壓120 kV，螺距0.8，層厚5 mm，進行全身掃描，然后進行PET顯像，采用3D模式采集，1 min/床位，將采集數據經重建后分別獲得PET、CT、PET/CT融合圖像。

1.5數據處理對采集所得數據用低劑量CT作衰減校正、迭代重建得到PET圖像，層厚5 mm將圖像數據傳入syngo MultiModality工作站，得到鼻咽癌的CT、PET及PET/CT融合圖像，CT圖像準確選取腫瘤最大切面，在PET圖像上勾畫腫瘤邊緣，取放射性濃聚比較均勻的部位，勾畫感興趣區(ROI)，測定其標準攝取值(SUV)；在腫瘤最大層面包括腫瘤截面積的2/3以上，并避開腫瘤邊緣和壞死區，取其最大值測量腫瘤SUVmax；肌肉取同層面頸后肌肉，計算腫瘤/肌肉SUVmax比值(TMR)。在18F-FMISO 圖像上采用閾值勾畫方式自動勾畫腫瘤內TMR>1.3的感興趣區域，該感興趣區域為乏氧區，該體積為乏氧體積(hypoxia volume,HV)。所有病例影像資料均經2名有經驗的PET/CT主治醫師獨立閱片，詳細記錄每組數據。

1.6評價方法通過PET/CT顯像結果評價放射增敏劑影像學診斷價值將18F-FDG 和18F-FMISO PET/CT圖像及各項參數進行分析，分別觀察病灶SUVmax的大小、腫瘤乏氧體積和壞死程度的改變，為使用PET/CT顯像動態、連續地觀察放射增敏劑治療前后腫瘤乏氧狀態提供依據，從而評價18F-FDG和18F-FMISO PET/CT顯像對放射增敏療效的診斷價值。

2 結果

2.118F-FDG對單純放療、放療增敏的療效評價18F-FDG顯像對照組放療后TMR值相較于放療前明顯降低，差異有統計學意義(t=7.047，P<0.01)；實驗組放療后TMR值相較于放療前明顯降低，差異有統計學意義(t=7.707，P<0.01)，18F-FDG顯像放療后實驗組TMR值相較于對照組顯像TMR值稍降低，但差異無統計學意義(t=1.81，P>0.05)，見表1。

2.218F-FMISO對單純放療、放療增敏的療效評價18F-FMISO顯像對照組放療后TMR值相較于放療前降低，差異有統計學意義(t=7.356，P<0.01)；實驗組放療后TMR值相較于放療前降低，差異也具有統計學意義(t=10.759，P<0.01)；18F-FMISO顯像放療后甘氨雙唑鈉實驗組TMR值低于對照組顯像TMR值，差異有統計學意義(t=3.747，P<0.01)，見表2。

2.318F-FMISO乏氧體積在單純放療、放療增敏中的變化對照組放療后HV值較放療前降低，差異有統計學意義(t=8.643，P<0.01)；實驗組放療后HV值相比于放療前降低，差異有統計學意義(t=10.468，P<0.01)；腫瘤乏氧體積降低幅度實驗組放療后HV值高于對照組顯像HV值，差異有統計學意義(t=26，P<0.05)，見表3。

表1 18F-FDG對單純放療、放療增敏的療效評價

與對照組比較：*P>0.05

表2 18F-FMISO對單純放療、放療增敏的療效評價

與對照組比較：*P<0.01

圖1 甘氨雙唑鈉放療增敏組放療前后CT及PET/CT顯像

A：放療前18F-FDG PET/CT圖像；B：放療增敏后18F-FDG PET/CT圖像；C：放療前18F-FMISO PET/CT圖像；D：放療增敏后18F-FMISO PET/CT圖像

表3 18F-FMISO乏氧體積在單純放療、放療增敏中的變化

ΔHV表示體積差值；與對照組比較：*P<0.05

2.4甘氨雙唑鈉放療增敏組放療前后CT及PET/CT顯像放療前18F-FDG CT及PET/CT融合圖像左側鼻咽部軟組織腫塊，腫瘤邊界欠清，PET觀察左側鼻咽部放射性攝取異常增高(圖1A)；患者行甘氨雙唑鈉放療增敏后行18F-FDG CT及PET/CT融合圖像，左側鼻咽部軟組織腫塊明顯縮小，左側鼻咽部放射性攝取明顯減低，但代謝仍有增高(圖1B)；患者放療前行18F-FDG顯像后一天行18F-FMISO CT及PET/CT融合圖像，左側鼻咽部軟組織腫塊放射性攝取增高(圖1C)；患者行甘氨雙唑鈉放療增敏后進行局部鼻咽部18F-FMISO CT及PET/CT融合圖像，左側鼻咽部代謝減低，乏氧體積縮小(圖1D)。

3 討論

腫瘤內大多數氧合較好的細胞對射線較為敏感，因此用大劑量的放射線單次照射腫瘤，大多數腫瘤內對放射敏感的氧合較好的細胞將被殺死，大多數存活的細胞為乏氧細胞，因此乏氧區域的評估對于患者治療預后及復發有明顯意義。利用PET非侵襲性技術可評估腫瘤的乏氧能力和腫瘤內有活性的區域，能對微電極檢測不到的深部損傷進行研究，且可通過連續的掃描反映治療效果[5]，從而指導進一步的治療并評估預后。甘氨雙唑鈉作為一種乏氧細胞增敏劑，其機制是能將受損分子上的電子轉移，使放射線所引起的腫瘤細胞的損傷固定于細胞核內并且可以對腫瘤細胞中受損因子的修復進行抑制，從而可以提高放射線對腫瘤細胞的殺滅作用[6-7]。因此甘氨雙唑鈉可以將腫瘤內的乏氧細胞對放射線的敏感性提高，具有增敏作用，在以放射治療為主的鼻咽癌中應用能起到增敏效果。

在本研究中主要采用腫瘤與肌肉SUVmax比值TMR評價乏氧，有以下幾個優點：SUVmax是可靠的定量評價指標，主觀性較小；18F-FMISO中腫瘤組織與正常組織的對比度相比18F-FDG較低，所以采用正常組織的比值進行評價。臨床研究表明，TMR與氧微電極的測量結果更接近，且在一般情況下，影響肌肉攝取的因素如血糖、肌肉運動等對18F-FMISO中肌肉的攝取情況影響較小[8]。

18F-FMISO是一種硝基咪唑類的化合物，其硝基基團在體內經過酶作用后可以形成一種有活性陰性離子，氧分壓正常時該陰離子可以很快被再氧合，但氧分壓低的乏氧細胞中，該陰離子無法再氧合，并與細胞內大分子物質結合滯留在乏氧細胞中[9]，對于乏氧細胞的親和力比正常氧含量細胞高出很多，18F-FMISO PET/CT可評價頭頸部腫瘤細胞乏氧的程度, 并對頭頸部鱗癌的預后評估有一定價值[10]，與18F-FDG相比能較真實地反映腫瘤內乏氧的情況。18F-FDG 是目前唯一通過FDA批準的可用于臨床腫瘤PET顯像的示蹤劑，已經被廣泛應用于各種腫瘤的診斷、分期、指導治療、療效評價及預后判斷[11-12]。18F-FDG可以很好地評價患者治療的效果，在放療后病灶SUVmax、TMR降低明顯，而18F-FDG顯像對于對照組顯像以及實驗組顯像TMR值變化不大(t=1.81，P>0.05),因此18F-FDG對于評估放療增敏療效及預后意義并不是很高。然而18F-FMISO對于對照組顯像以及實驗組顯像卻凸顯出了差異(t=3.747，P<0.01)，并且在使用放射增敏劑后腫瘤乏氧體積縮小程度較對照組明顯(t=26，P<0.05)。因此18F-FMISO可以很好地評價對鼻咽癌單純放療及甘氨雙唑鈉增敏放療后的差異，18F-FMISO的攝取與部分基因的表達均呈正相關性，可同時對活體腫瘤進行乏氧及增殖的可視化監測，可提供有效的腫瘤增殖顯像[13-14]，國內多項臨床研究證實放射增敏劑甘氨雙唑鈉可增強鼻咽癌放療療效[15]，從而提高治療效果，18F-FMISO很好地評價放療增敏劑提高腫瘤內乏氧細胞的放射敏感性，因此在對于具有乏氧抵抗的腫瘤放療前后進行18F-FMISO PET /CT 顯像，可以觀察到腫瘤細胞的乏氧信息及代謝情況，為臨床制定合理的治療方案提供依據，也可以對放療療效預測有一定價值。本研究依然存在不足之處，實驗中鼻咽癌患者療效評估有待進行長期隨訪，從而觀察放療增敏與單純放療的遠期死亡率及復發率，仍需在以后的實驗中進一步探索。