術(shù)后調(diào)強放療輔助治療對局部中晚期喉癌患者甲狀腺功能及血清AQP1、STC-1水平的影響

哈斯也提·外里 卡衣賽爾·卡哈爾 楊 杰

喉癌是臨床中較為常見的頭頸部惡性腫瘤之一，目前在對喉癌治療時常采用放射方案進行治療[1]。近年來在臨床中逐步推廣應(yīng)用的調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)是全新照射技術(shù)，其可依照目標(biāo)函數(shù)從不同方向上射野內(nèi)劑量分布，由于喉癌的生物學(xué)特性及解剖學(xué)特點，IMRT在治療喉癌時具有十分重要的意義。有研究指出，水通道蛋白1(AQP1，Aquaporins 1)是人體內(nèi)由呼吸道粘液分泌的蛋白，其在肺水腫、哮喘、鼻息肉等呼吸道疾病中起到十分重要的作用[2]。有研究指出，斯鈣素-1(STC-1，stanniocalcin-1)是人體內(nèi)重要的糖蛋白激素，其可作為評估喉癌的分子標(biāo)志物之一[3]。因而我們選取局部中晚期喉癌患者作為本組研究對象，探討采用術(shù)后IMRT治療后患者甲狀腺功能及血清AQP1、STC-1水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2013年1月至2015年1月間收治的80例局部中晚期喉癌患者作為研究對象隨機分為觀察組及對照組。觀察組中男性34例、女性6例，年齡43～74(62.83±5.21)歲，體質(zhì)量47～87(58.87±7.98)kg，KPS評分70～90(78.93±2.11)分，依照UICC分期Ⅲ期24例、Ⅳ期16例，病變部位在聲門區(qū)13例、聲門下區(qū)12例、聲門上區(qū)15例；對照組中男性36例、女性4例，年齡42～75(63.04±7.27)歲，體質(zhì)量45～89(59.37±8.01)kg，KPS評分70～92(79.04±3.27)分，依照UICC分期Ⅲ期25例、Ⅳ期15例，病變部位在聲門區(qū)14例、聲門下區(qū)12例、聲門上區(qū)14例，兩組患者一般臨床差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，分組合理。

1.2 入組及排除標(biāo)準

入組標(biāo)準：①患者均為首次經(jīng)病理學(xué)確診；②未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③未接受其他抗腫瘤方案治療；④對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準：①喉癌前病變；②合并嚴重代謝性疾病；③復(fù)發(fā)性喉癌患者；④精神或精神性疾病；⑤合并其他惡性腫瘤。

1.3 方法

本組研究對照組患者采用環(huán)狀軟骨上喉部分切除-環(huán)舌骨吻合術(shù)(SCPL-CHP，supracricoid partial laryngectomy cricohyoidopexy)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用IMRT治療。

1.3.1 SCPL-CHP治療 患者手術(shù)入路采用頸前大弧形切口，對雙頸部行針對性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)并送至病理檢查。沿白線做切口暴露喉體，切斷喉上神經(jīng)，結(jié)扎血管神經(jīng)蒂，切斷咽下縮肌束，后將環(huán)甲關(guān)節(jié)脫位，后切開甲舌膜進入咽腔，并由上向下清楚分辨病變范圍，將腫瘤病灶切除，使用可吸收線將粘膜縫合修復(fù)，后關(guān)閉手術(shù)創(chuàng)口，完成手術(shù)。

1.3.2 IMRT方法 觀察組患者手術(shù)結(jié)束后采用體位固定技術(shù)及CT模擬，使用Eclipse治療計劃系統(tǒng)對患者規(guī)劃個性化的放療計劃。參照ICRU50號及60號報告定義靶區(qū)，將喉部及頸部靶體積設(shè)置為頸部淋巴結(jié)瘤床(GTVndtb)、喉部腫瘤瘤床(GTVnxtb)、臨床靶體積1及靶體積2(CTV1、CTV2)，將所有計劃靶區(qū)(PTV)在各區(qū)域三維方向均向外圍擴張5 mm，后確定靶區(qū)，勾畫出雙側(cè)下頜骨、脊髓、雙側(cè)腮腺、腦干、咽食管、舌等。將PGTVndtb、PGTVnxtb、PCTV1及PCTV2分別設(shè)定為60～64 Gy、64～66 Gy、60 Gy及54 Gy，每周5次，每次分隔30次。依照靶區(qū)和目標(biāo)要求采用5～7個野區(qū)逆向治療，采用直線加速器，計算并優(yōu)化合理劑量分布。采用劑量體積直方圖(DVH圖)及等劑量曲線云圖評價放療計劃，并依照臨床治療情況優(yōu)化治療計劃。

1.4 觀察指標(biāo)

本組研究中在患者治療結(jié)束6個月時對患者短期臨床療效進行評估，在對患者短期療效進行評估時包括腫瘤進展情況、吞咽功能，共分為顯效、有效、無效3項，其中顯效：腫瘤無復(fù)發(fā)，吞咽功能改善2級以上；有效：腫瘤未復(fù)發(fā)，吞咽功能改善1級；無效：腫瘤復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，吞咽功能改善甚至惡化，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。治療前及治療結(jié)束3個月時采集患者空腹靜脈血3 ml，采用自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測患者血中三碘甲狀腺原氨酸(T3)、促甲狀腺激素(TSH)、四碘甲狀腺氨酸(T4)水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血中AQP1及STC-1水平，所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。并對患者隨訪36個月，分析患者生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0(Statistical Product and Service Solutions 19.0)行統(tǒng)計學(xué)分析，使用百分率表示計數(shù)資料，行卡方檢驗分析組間數(shù)據(jù)差異，符合正態(tài)分布的計量資料使用均值±標(biāo)準差表示，行t檢驗分析數(shù)據(jù)差異，若P<0.05則認為差異存統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效

觀察組短期療效總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 甲狀腺功能調(diào)查結(jié)果

治療后兩組患者TSH升高，T3及T4水平降低，且差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，觀察組TSH高于對照組，T3及T4低于對照組，且差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 短期療效調(diào)查結(jié)果(例，%)

表2 甲狀腺功能調(diào)查結(jié)果

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對照組比較，△為P<0.05。

2.3 AQP1及SCT-1水平檢測結(jié)果

治療后兩組AQP1及SCT-1水平均降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 AQP1及SCT-1水平檢測結(jié)果

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對照組比較，△為P<0.05。

2.4 兩組患者生存情況比較

隨訪36個月結(jié)果顯示，觀察組生存率顯著高于對照組(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者生存情況比較

3 討論

有研究指出約90%喉癌屬于鱗狀細胞癌，大部分患者初診時已進展到晚期[4]。采用放療+手術(shù)綜合治療方案是近年來治療喉癌的標(biāo)準治療方案[5]。IMRT屬于精確放療技術(shù)，利用三維治療計劃系統(tǒng)和CT模擬機重建，建立靶區(qū)三維立體圖像，更為準確的照射腫瘤靶區(qū)及周圍器官組織[6]。與此同時采用逆向治療計劃系統(tǒng)，優(yōu)化靶向區(qū)域及累及器官的劑量計算，減少周圍組織劑量，減少組織損傷，提高腫瘤局部控制率、治療療效并改善患者生存質(zhì)量。

由于器官運動、呼吸運動、技術(shù)員擺位等因素的影響，會導(dǎo)致喉癌術(shù)后采用IMRT治療后，治療過程中出現(xiàn)隨機或系統(tǒng)誤差[7]。一般情況下，加速器和CT模擬機等設(shè)備的影響是導(dǎo)致系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的主要原因[8]。IMRT技術(shù)可在靶區(qū)形成適形高劑量區(qū)，有效保護周圍組織器官，提高傳統(tǒng)放療的高精度，可依照三維重建配準，可獲得得到精確的擺位精度[9]。本組研究結(jié)果顯示，觀察組短期及長期療效均顯著優(yōu)于對照組，且觀察組患者甲狀腺功能恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對照組。一般情況下，甲狀腺與喉部位置解剖學(xué)位置相鄰，手術(shù)創(chuàng)傷并可能無法避免的損傷喉癌患者甲狀腺，造成應(yīng)激損傷，因此甲狀腺功能減退是較為常見的術(shù)后并發(fā)癥，患者主要臨床表現(xiàn)為T3、T4水平降低，TSH水平升高，造成機體代謝紊亂。由于放射治療過程中，患者照射放射線后，會對機體產(chǎn)生嚴重的電離輻射影響，加之治療過程中放療治療設(shè)備及防護措施限制，喉癌患者甲狀腺組織完全暴露于放射野中，受嚴重不良影響，導(dǎo)致甲狀腺功能減退。而采用IMRT行放射治療后，可在一定程度上保護喉癌患者術(shù)后功能，并提高改善甲狀腺功能。

AQP1是人體內(nèi)重要的1類具有高度選擇性糖蛋白，迄今為止已發(fā)現(xiàn)13種AQP，其在上皮細胞中選擇性分布及分泌，AQP滿足不同細胞和組織代謝需求，均有其獨特細胞表達位置[10]。有研究指出，AQP功能調(diào)節(jié)失控會增高微血管通透性會導(dǎo)致細胞間通路開放，進而導(dǎo)致組織病變[11]。大量研究結(jié)果顯示，在微血管內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞系及組織中均可見高表達AQP1，并與包括結(jié)腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[12]。STC-1是由斯坦尼式小體分泌細胞分泌的重要蛋白，其可抑制鈣內(nèi)流而降低血中鈣離子水平。有研究報道指出，在胃癌的發(fā)生及發(fā)展過程中STC-1起到十分重要的作用，胃癌淋巴轉(zhuǎn)移、分化程度與STC-1水平密切相關(guān)[13]。最新報道指出，腫瘤分化、增殖過程與STC-1水平密切相關(guān)，并介導(dǎo)腫瘤細胞缺氧耐藥等生物學(xué)行為[14]。治療后觀察組血中AQP1及STC-1水平改善程度顯著優(yōu)于對照組。采用IMRT技術(shù)治療后可提高靶區(qū)照射劑量，減少周圍器官受照劑量及體積，改善患者病情及血中AQP1、STC-1水平。

綜上所述，采用術(shù)后調(diào)強放療輔助治療對局部中晚期喉癌患者治療后可顯著提高療效及甲狀腺功能，并改善血中AQP1、STC-1水平。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，有待后續(xù)深入研究。