酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

郝菁菁

非小細胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比約為80%～85%，多數患者之所以在確診時已經發展為晚期，錯過最佳治療機會，是因為目前缺乏有效早期診斷和篩查技術[1-2]。以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)使晚期非小細胞肺癌臨床治療有了新方案，但目前發現并非所有非小細胞肺癌使用EGFR-TKI治療均能獲益，使用該用物治療的患者中一部分患者最初獲得較好效果，但之后疾病卻進一步惡化，提示非小細胞肺癌對該藥物的敏感性明顯降低，出現耐藥性[2]。因此需要進一步研究其在晚期非小細胞肺癌中的效果，科學評估其治療敏感性并早期預防其治療引起的耐藥性。本研究分析了EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌效果，以及循環腫瘤細胞在其中的表達意義。

1 資料與方法

1.1 本研究各項標準

納入標準[3-4]：①符合晚期非小細胞肺癌的定義，Ⅲb～Ⅳ期；②有表皮生長因子受體突變；③預期生存時間超過1個月，未曾接受化療或放療；④患者及其家屬對本研究意義及風險知情并自愿參與研究，簽署同意書。排除標準：①臨床資料不全；②有精神疾病史；③意識模糊，認知功能障礙；④存在心、腎、肝等其它嚴重功能障礙。晚期非小細胞肺癌的定義：縱膈淋巴結N2轉移，或侵犯縱膈臟器、結構(T4)或鎖骨上淋巴結轉移的N2患者。

1.2 一般資料

根據上述標準于2013年10月至2014年11月納入研究小組所在醫院220例晚期非小細胞肺癌患者。男性128例，女性92例，年齡(54～83)歲，平均(70.12±4.56)歲；病理類型:腺癌32例，肺癌188例；TNM分期：Ⅲb期共32例，Ⅳ期共188例；功能狀態評分≥2分者共73例，<2分者共137例。在治療前均行彩超、頭顱磁共振成像(MRI)、CT、腫瘤標志物、血生化、心電圖檢查，根據檢查資料，對所有患者外周血CTC水平進行記錄，并取中位數，測得為72.15，將<72.15的患者對位低表達組，將>73.15的患者歸為高表達組。高表達組共115例，CTC平均為56.52±2.32，低表達組共95例，CTC平均為96.12±4.17。本研究為前瞻性研究，獲得醫院倫理委員會支持。

1.3 方法

根據患者實際情況及臨床經驗，選擇院內表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑進行治療，或為鹽酸艾克替尼片，或為吉非替尼片，或為厄洛替尼片，根據說明書及患者情況用藥，連用30 d(1個療程)。吉非替尼片治療：餐后1 h服用，每次250 mg，1次/d。厄洛替尼片治療：每次口服150 mg，1次/d。鹽酸艾克替尼片治療：每次125 mg/次，3次/d[5]。治療期間行營養支持、鎮痛等對癥處理。在治療前及治療后抽取6 ml肘正中靜脈血，置入抗凝管中搖勻，2 h內送檢；CK18-FITC、EGFR-PE、CD45-PC5由上海橫斐生物技術科技有限公司提供；離那邊細胞分離液、破膜通透液由北京德博生物科技有限公司提供，NH4Cl由上海蓉柏生物技術有限公司提供，嚴格檢測并記錄CTC水平。

1.4 觀察指標

對比CTC高表達組和低表達組療效。療效判定根據世界衛生組織制定的實體瘤預后評估標準進行，分為進展、穩定、部分緩解和完全緩解，治療有效=部分緩解+完全緩解；病情控制=部分緩解+完全緩解+穩定[6]。根據治療效果分為有效組和無效組，對比兩組治療前、治療1個療程CTC水平及治療前后CTC水平差值。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 患者總體治療情況及CTC高表達組與低表達組治療情況對比

220例患者病情控制率為68.18%(125/220)；治療總有效率為24.09%(53/220)；低表達組治療有效率、病情控制率均較高表達組高，P均<0.05，見表1。

表1 CTC高表達組與低表達組治療情況對比(例，%)

2.2 有效組與無效組生存情況比較

有效組總生存期、無進展生存期較無效組長，有效組1年生存率較無效組高，P均<0.05。見表2。

2.3 有效組與無效組治療前后CTC水平對比

治療前有效組CTC水平較無效組低，P<0.05；治療1個療程后有效組CTC水平較治療前有效組低，較治療1個療程后無效組低，P均<0.05；治療前與治療1個療程后有效組CTC水平差值較對照組大，P<0.05，見表3。

表2 兩組治療后生存情況

表3 有效組與無效組治療前后CTC水平對比

3 討論

EGFR-TKI以厄洛替尼片、吉非替尼片、鹽酸艾克替尼片為代表，通過競爭EGFR-TKI催化區中Mg-ATP結合位點，使RTK活性變弱，阻斷RTK底物及其自身磷酸化，使下游RAS、RAF、ERK、MARK通路被阻斷，從而發揮腫瘤細胞抑制作用，有效組織腫瘤細胞分化、增殖和生長，目前EGFR-TKI已經成為EGFR陽性突變肺癌一線用藥[7]。小分子靶向藥物使非小細胞肺癌治療獲得新突破，但其單用效果并不理想，研究發現其用藥時間越長則耐藥性越強，效果明顯受限[8]。因此需要用簡單有效的指標對EGFR-TKI的療效及對非小細胞肺癌的敏感性進行評估。

本研究中220例患者治療1個療程的病情控制率為68.18%，治療總有效率為24.09%，提示酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細胞肺癌短期治療中具有一定療效，一定程度上阻止腫瘤進展，但整體療效不高。通過分析不同水平CTC的非小細胞肺癌患者治療結局，發現低表達組治療有效率(33.68%)、病情控制率(73.68%)均較高表達組(18.62%、54.76%)高。劉相良等[9]研究者通過觀察不同水平CTC晚期非小細胞肺癌患者EGFR-TKI治療效果，發現高表達組(>71.65)較低表達組(≤71.65)組治療總有效率高，治療前患者CTC水平與EGFR-TKI治療敏感性呈負相關，與本研究結果相似。CTC是1869年澳大利亞醫生提出的循環腫瘤細胞，之后將其定義為源自轉移腫瘤和原發腫瘤，經脫離基底膜浸入組織基質進入血管的腫瘤細胞，目前CTC是外周血中各種腫瘤細胞統稱，通過檢測腫瘤患者外周血痕量存在的CTC表達水平，觀察CTC變化數量、類型變化趨勢，能實時檢測腫瘤進展情況、治療情況。CTC因診療操作或自發性的從腫瘤轉移灶、原發灶脫落，大部分進入外周血后被吞噬或凋亡，少數能進展為轉移灶，使惡性腫瘤患者預后變差，因此血液中CTC水平是目前判斷惡性腫瘤療效、預后、個體化治療的重要指標[10-11]。本研究結果提示EGFR-TKI在CTC低表達人群中有更好療效，在CTC高表達人群中則效果較差。

鹽酸艾克替尼片通過抑制存活素通路或激活EGFR-TKI通路達到組織EGFR突變或EGFR過表達，抑制腫瘤細胞增殖并尤其其凋亡，能用于晚期非小細胞肺癌治療，使無進展生存期達到4.1個月左右[12]。厄洛替尼片穿過細胞膜并與EGFR分子的酪氨酸結構域特異性結合，阻斷信號，抑制酪氨酸激酶，使腫瘤細胞黏附能力降低，增加化療敏感度[13]。吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的無進展生存期越3.9個月，該藥物通過作用EGFR，抑制其活性，從而組織腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生長及腫瘤細胞轉移[14-15]。通過對比治療有效組和無效組，發現有效組總生存期、無進展生存期較無效組長，有效組1年生存率(20.75%)較無效組(6.59%)高，治療前、治療1個月療程后有效組CTC水平均低于無效組，治療前后CTC差值較無效組大。在6個月生存率上觀察組與無效組并無統計學差異。提示酪氨酸激酶抑制劑能延長晚期非小細胞癌患者總生存期。

綜上，酪氨酸激酶抑制劑可以用于玩期非小細胞肺癌治療，其療效與患者血液循環腫瘤細胞水平密切相關，對于治療前血液循環腫瘤細胞水平較低的患者可以使用該類藥物改善預后，對于血液循環腫瘤細胞水平較高的患者應考慮改善治療方案，避免長期用藥帶來的耐藥性。