抗氧化維生素與乳腺癌關系的Meta分析

史哲溪 舒曉亮 雷 濤 趙燕芳 韓佳雯

抗氧化維生素與腫瘤的發生發展有關，補充維生素類抗氧化劑可降低癌癥的發生率。抗氧化劑通過誘導體內抗氧化酶的活性，抑制腫瘤基因活化、減少腫瘤基因復制等多種途徑發揮抗腫瘤作用。維生素A(VA)、維生素E(VE)、維生素C(VC)和β-胡蘿卜素具有抗氧化功能。有研究表明，攝入富含維生素A，維生素C，維生素E的食物可降低胃癌的發生。提高血清維生素A、維生素E濃度對結直腸腺癌的防治有效。但也有研究表明，抗氧化劑對腫瘤無明顯預防效果。本研究通過比較乳腺癌病人與健康人的血清維生素A、β-胡蘿卜素、維生素E和維生素C的含量，采用Meta分析探究抗氧化維生素與乳腺癌的關系，為乳腺癌的預防提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

以“乳腺癌”、“血清”“維生素A”、“視黃醇”、“維生素E”、“生育酚”、“維生素C”、“抗壞血酸”、“β-胡蘿卜素”為關鍵詞，在中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、萬方數據庫等檢索獲得已公開發表的文章。并通過Pub Med數據庫檢索“breast cancer”、“serum”“vitamin A”、“retinol”、“vitamin E”、“tocopherol”、“vitamin C”、“ascorbic acid”“β-Carotene”。通過這兩種方法收集國內外近20年來(1989年1月至2017年12月)公開發表的有關維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素與乳腺癌關系的研究。

1.2 文獻資料

納入標準：①研究類型：采用隨機對照試驗(RCT),設立平行對照；②研究對象：試驗組為乳腺癌患者，對照組為健康人；③結局指標：血清維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的含量；④研究開展情況或發表時間；⑤樣本含量有明確的規定鑒定。剔除標準： ①非臨床研究：基礎研究、動物研究和綜述等；②非乳腺癌：如肺癌、胃癌、結直腸癌等；③結局指標未包括本研究設定的任何一項；④數據不全，不能提供OR值及95%CI的文獻。

1.3 文獻質量評價

依據Cochrane系統評價員手冊的評價原則，依據Jadad質量評價量表對納入文獻進行質量評價。累積計分共5分，0分為非隨機對照研究，予以剔除；1～2分為低質量研究，納入；3～5分為高質量研究，納入。

1.4 統計學方法

以RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。對各研究作者報告的數據采取意向治療分析( ITT) 處理，分類變量用相對危險度(RR)作為效應量表示，連續變量采用標準均數差(SMD) 表示，均計算95%可信區間(CI)。合并數據前先進行異質性檢驗，P≤0.10 或 I2>50%被認為有顯著的異質性，若I2>75%被認為異質性過高，各研究不能直接合并，需要進行敏感性分析。研究間無異質性(P<0.1)，則采用固定效應模型(fixed effect model)合并數據;若研究間存在異質性(P>0.1)，則采用隨機效應模型(random effect model)合并了解總效應，并進一步對產生異質性的原因作進一步分析。采用漏斗圖對納入文獻的發表偏倚進行分析。在無偏倚的情況下，呈現對稱的倒漏斗狀。

2 結果

2.1 檢索與篩檢

初步檢索獲取486篇文獻，剔除非臨床對照研究與本研究無關的研究和動物實驗，保留54篇。進行文獻全文閱讀，按納入標準篩選，剔除不符合納入標準的研究，有5篇研究文獻[1-5](n=667) 予以納入，見圖1，其中4篇英文文獻，1篇中文文獻，病例總數為344例，對照組323例，見表1。

圖1 文獻篩檢流程圖

納入文獻樣本量/例(乳腺癌/健康人)平均年齡/歲(乳腺癌/健康人)結局指標Tapan K.Basu[1]59(30/29)55.2/53.7VA/VE/β-胡蘿卜素Yoshinori Ito[2]267(206/61)49.2/50.7VE/β-胡蘿卜素Naima Badid[3]88(38/50)41/40VAM.Torun[4]215(59/156)VC/β-胡蘿卜素俸家富[5]38(11/27)53/55VE/VC

2.2 方法學質量評價

納入研究的質量學評價見表2。

表2 納入研究質量學評價

2.3 維生素A

有2項研究共147例最終被納入我們的meta,結果顯示乳腺癌患者血清中的維生素A含量低于健康人[SMD=-0.99；95%CI(-1.33,-0.64)；P<0.001；I2=0%]，且差異有顯著的統計學意義，見圖2。

圖2 乳腺癌患者與健康人血清中維生素A含量的差異

2.4 維生素E

篩選出的6項研究間存在高度的異質性[P<0.001；I2=98%]不能直接合并，需要做敏感性分析。結果見圖3。去除異質性高的Geoffrey等[6]的3項研究，結果顯示乳腺癌患者血清中的維生素E含量低于健康人[SMD=-0.79；95%CI(-1.38,-0.20)；P=0.009；I2=75%]，且差異有統計學意義，見圖4。

2.5 維生素C

結果顯示，乳腺癌患者血清中的維生素C含量低于健康人[SMD=-0.86；95%CI(-1.24,-0.49)；P<0.001；I2=0%]，且差異有統計學意義，見圖5。

圖3 敏感性分析

2.6 β-胡蘿卜素

納入3項研究共542例的結果顯示，乳腺癌患者血清中的β-胡蘿卜素含量低于健康人[SMD=-0.64；95%CI(-0.84,-0.45)；P<0.001；I2=34%]，且差異有顯著性，見圖6。

2.7 總抗氧化維生素

將所有研究匯總得到血清抗氧化維生素與乳腺癌的關系，結果顯示，乳腺癌患者血清中的抗氧化維生素含量低于健康人[SMD=-0.77；95%CI(-0.96,-0.58)；P<0.001；I2=45%]，且差異有顯著性，見圖7。

3 討論

氧化應激與惡性腫瘤的患病率密切相關，引起氧化應激重要的物質是反應性氧類(ROS)。ROS是超氧陰離子、羥自由基、一氧化氮自由基、過氧亞硝酸鹽、過氧化氫和其他過氧化物的總稱。在生理狀態下，機體內多種抗氧化酶不斷清除細胞內所產生的ROS和自由基，以保持氧化還原系統的穩定性。穩定的氧化還原系統在人體整個生理過程中發揮著重要作用[7]。ROS積聚過多將會導致氧化應激發生，通過改變細胞內的氧化還原狀態，引發細胞功能失調，誘發腫瘤產生。

圖4 乳腺癌患者與健康人血清中維生素E含量的差異

圖5 乳腺癌患者與健康人血清中維生素C含量的差異

圖6 乳腺癌患者與健康人血清中β-胡蘿卜素含量的差異

食物廣泛存在具有天然抗氧化功能的維生素，可快速清除體內的ROS，減少細胞外ROS，抑制ROS引起的氧化損傷。文獻報道，抗氧化維生素與癌癥患病風險有關[8]。本研究通過Meta分析得出，乳腺癌病人血清維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的含量均低于健康人，且差異有顯著的統計學意義。這表明抗氧化維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的降低可能增加患乳腺癌的風險，提示臨床上可以通過補充上述抗氧化維生素降低乳腺癌風險。

但也有研究認為，血清維生素A濃度不能真實反映組織中維生素A水平。每天大劑量服用維生素A(50000～200000 U)引起血清維生素A醛酯增加，而組織中維生素A含量并無變化[5]，提示維生素A可能貯存于深組織中。Gerber等[9]發現，乳腺癌患者血清維生素E濃度增高，但Kumar等[10]報道，乳腺腫瘤病人血清維生素E水平下降。維生素C作為腫瘤治療中的輔助藥物，可對紫杉醇的化療作用起到增敏效果[11]，然而低濃度的維生素C(25～50 μg/ml)不但不能誘導細胞凋亡，還會促進干細胞增值，大劑量的維生素C(10 g/d)在腫瘤治療方面被認為有效。這些爭論性研究結果提示，抗氧化維生素與乳腺癌的關系可能存在個體差異并且與抗氧化維生素的濃度密切相關，具體尚待進一步研究。

我們的Meta分析也存在一定局限性，第一，本研究納入的5項研究中，4項國外研究僅有一項國內研究，并且陰性結果不容易被發表，本研究可能存在發表偏倚。第二，研究都提到實驗的隨機性對照，但較少使用盲法，這可能影響納入研究質量評分。第三，近年來抗氧化維生素與乳腺癌關系的研究主要集中在動物實驗和體外實驗，臨床研究較少，樣本量偏小，研究結果可能有偏倚。

圖7 乳腺癌患者與健康人血清抗氧化維生素含量的差異