阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期糖尿病腎病患者的非依賴降脂性腎功能保護作用▲

肖日軍 胡 蘭 谷鐵波 周曉峰

(湖南省湘潭市第一人民醫院1 內分泌科，2 藥學部，湘潭市 411101，電子郵箱：licuibing0851@163.com)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的發病機制復雜，主要包括糖代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應激、細胞因子作用以及遺傳因素等。嚴格控制血糖及血壓水平、應用血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、改善腎臟微循環、保護腎功能等治療方法并不能完全阻止DN的進一步發展[1]。有研究報告，微炎癥狀態與DN患者的腎損傷及腎功能減退密切相關[2]。隨著研究的深入，他汀類藥物的非依賴降脂多效性逐漸受到重視，如減輕炎癥、減少應激、修飾免疫應答、改善血管內皮功能以及抑制血小板聚集等[3]。但是，目前有關他汀類藥物改善DN患者微炎癥狀態的研究報道甚少。本研究探討阿托伐他汀鈣通過改善微炎癥狀態，對Ⅲ～Ⅴ期DN患者發揮非依賴降脂性腎功能保護作用，以期為臨床實踐提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2017年10月我院內分泌科及腎內科收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者為研究對象，其中男性95例，女性69例，年齡35～70(50.22±7.46)歲，體質指數21～27(24.78±2.19)kg/m2。納入標準：(1)所有患者均符合2014年中華醫學會糖尿病學分會制定的《糖尿病腎病防治專家共識》中關于Ⅲ～Ⅴ期DN的臨床診斷標準[4]；(2)糖尿病病史≥10年。排除標準：(1)合并高血壓、心力衰竭、惡性腫瘤、感染者；(2)其他腎臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者；(3)因其他原因出現蛋白尿者；(4)肝腎功能不全者；(5)近期使用過降脂藥物或具有腎毒性藥物者。按照隨機數字法將患者分為對照組80例與研究組84例，兩組的性別、年齡、體質指數、TC、TG、LDL-C、HDL-C、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均給予DN的常規治療方案：低鹽、低脂、低蛋白、糖尿病飲食，適當運動，給予改善循環、保護腎功能及對癥治療，血壓控制在110～135/70～85 mmHg，FBG控制在4.4～7.5 mmol/L。研究組加用阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥，國藥準字：J20171063；規格：20 mg/片)治療，20 mg/次，1次/d，每晚睡前頓服，可以根據患者治療情況調整阿托伐他汀鈣用量，最大劑量不可超過40 mg/d。

1.3 觀察指標 (1)于治療前與治療4周及16周后，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血6 ml，5 000 r/min離心10 min，分離血清，并采用7600-020型全自動生化分析儀(日立公司)檢測血脂指標(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)、CRP及腎功能指標(包括尿素氮及肌酐)。(2)收集治療前與治療4周及16周后患者晨7：00至次日晨7：00的24 h尿液，采用放射免疫比濁法測定24 h尿蛋白。(3)觀察兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；重復測量資料采用重復測量方差分析；采用Pearson系數進行相關性分析。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血脂指標的比較 兩組的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異有統計學意義(F組間=13.226、12.119、14.693、11.558，P組間=0.014、0.018、0.010、0.022)，其中在治療4周及16周后，研究組的TC、TG、LDL-C水平低于對照組(均P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)。兩組的TC、TG、LDL-C水平均隨時間延長而降低，HDL-C水平隨時間延長而升高(F時間=10.475、11.215、13.795、9.315，P時間=0.025、0.023、0.010、0.032)，分組與時間有交互效應(F交互=11.809、9.449、12.118、10.704，P交互=0.020、0.034、0.018、0.030)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂指標的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標及CRP的比較 兩組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平比較，差異有統計學意義(F組間=17.258、18.446、13.907、16.680，均P組間<0.001)，其中在治療4周及16周后，研究組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均低于對照組(均P<0.05)。兩組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均有隨時間延長而降低(F時間=13.553、12.474、13.895、12.190，P時間=0.007、0.011、0.003、0.016)，分組與時間有交互效應(F交互=12.779、10.228、13.558、13.495，P交互=0.006、0.030、0.007、0.008)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標及CRP的比較(x±s)

2.3 CRP與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白的相關性 對照組和研究組的CRP與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白均呈正相關(r=0.306、0.294、0.319，P=0.042、0.046、0.040；r=0.853、0.827、0.794，均P<0.001)。

2.4 兩組不良反應發生情況的比較 對照組發生干咳3例，不良反應發生率為3.75%(3/80)；研究組發生惡心2例，轉氨酶增高3例，不良反應發生率為5.95%(5/84)。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.639，P=0.115)。

3 討 論

DN患者體內普遍存在有炎癥反應，雖然沒有明顯的感染癥狀，但是可能存在以炎性細胞因子及炎性蛋白輕度升高為特征的慢性持續性炎癥狀態，其實質為免疫性炎癥[5-6]。有研究表明，炎癥對糖尿病相關性血管病變起到促進作用，因此，可以認為微炎癥狀態影響DN的發生發展，甚至導致DN微血管并發癥的發生[6]。由于微炎癥狀態沒有明顯的臨床癥狀，所以其診斷主要依靠升高的炎性蛋白或者炎性細胞因子。CRP是公認的最敏感的炎癥急性時相蛋白，是臨床上最有意義的炎癥標志物。當CRP水平超過8 mg/L，可以被判定為微炎癥狀態[7]。

本研究中，對照組與研究組治療前的CRP水平分別為(13.26±1.42)mg/L與(13.30±1.68)mg/L，說明Ⅲ～Ⅴ期DN患者機體處于微炎癥狀態。兩組的CRP水平與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平均呈正相關(均P<0.05)，提示CRP水平與DN疾病的嚴重程度有關，微炎癥狀態會隨著疾病進展而加重。阿托伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，除具有高效的調脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、減少應激、改善內皮功能、修飾免疫應答、抑制血小板聚集、調節干細胞功能等非依賴降脂多效性作用[8-10]。阿托伐他汀鈣的抗炎作用不只是依賴于改善異常血脂水平所引起的炎癥反應，且可以通過改善患者自身存在的炎癥狀態來發揮作用。本研究結果顯示，兩組的CRP均隨時間延長而降低，且在治療后4周及16周研究組的CRP水平均低于對照組(均P<0.05)，提示采用阿托伐他汀鈣可更好地改善Ⅲ～Ⅴ期DN患者機體

的微炎癥狀態。此外，在治療4周及16周后，兩組的血脂及腎功能指標均較治療前改善，且觀察組的TC、TG、LDL-C及腎功能指標水平均低于對照組(均P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(均P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣不僅可調節Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，還具有保護腎功能的作用，且效果優于常規治療。因此，阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護作用可以依賴其調脂作用產生，更加重要的是還可以通過抗炎及改善微炎癥狀態等非依賴降脂作用產生，但具體機制還有待進一步研究。

本研究的所有患者均發生不良反應，但不良反應發生率低，且組間無明顯差異，說明加用阿托伐他汀鈣并不會增加不良反應的發生風險。

綜上所述，在常規治療的基礎上應用阿托伐他汀鈣不僅可以調節Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，還可以通過抗炎及改善微炎癥狀態等非依賴降脂作用發揮腎功能保護作用。