心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷病毒性心肌炎的Meta分析

李雁卓 徐琳 張群輝

[摘要]目的 評(píng)價(jià)心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷病毒性心肌炎（VMC）的臨床價(jià)值。方法 系統(tǒng)檢索2012年12月～2018年3月中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的研究文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用NOS量表。結(jié)果 本研究共納入9個(gè)研究。Meta分析結(jié)果提示，診斷為VMC的敏感性（SEN）為94%，95%可信區(qū)間為0.87～0.98，說(shuō)明漏診率為6%。特異性（SPE）為90%，95%可信區(qū)間為0.83～0.95，說(shuō)明誤診率為10%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為9.8，95%可信區(qū)間為5.4～17.7，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陽(yáng)性時(shí)，可疑患者診斷為VMC的可能性大。陰性預(yù)測(cè)值為0.06，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物排除可疑患者為VMC的可能性大。診斷優(yōu)勢(shì)比為159，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陽(yáng)性的機(jī)會(huì)是陰性的159倍。ROC曲線下面積為0.97，說(shuō)明其診斷效能很高。結(jié)論 心肌損傷標(biāo)志物確實(shí)有輔助診斷病毒性心肌炎的臨床價(jià)值。還需要大量臨床研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果。

[關(guān)鍵詞]病毒性心肌炎;心肌損傷標(biāo)志物;肌酸激酶同工酶;肌鈣蛋白

[中圖分類號(hào)] R542.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）2（a）-0011-04

[Abstract] Objective To assess the myocardial injury marker in clinical diagnosis of viral myocarditis （VMC）. Methods From December 2012 to March 2018， Chinese biomedical literature database （CBM） and China national knowledge network （CNKI） and other databases were searched systematically for the research literature on myocardial injury markers to assist in the diagnosis of VMC. Newcastle-Ottawa Scale （NOS） was used for literature quality evaluation. Results A total of 9 studies were included in this study. The results of meta-analysis indicated that the sensitivity （SEN） of VMC diagnosis was 94%， and the 95% confidence interval was 0.87-0.98， indicating that the rate of missed diagnosis was 6%. The specificity （SPE） was 90%， and the 95% confidence interval was 0.83-0.95， indicating that the misdiagnosis rate was 10%. The positive predictive value was 9.8， and the 95% confidence interval was 5.4-17.7， it indicated that when the myocardial injury markers assist in the diagnosis of VMC was positive， suspicious patients were more likely to be diagnosed with VMC. Negative predictive value was 0.06， it indicated that the possibility of myocardial injury markers excluding suspicious patients as VMC was high. The diagnostic odds ratio was 159， it indicated that myocardial injury markers were 159 times more likely to assist in the diagnosis of VMC positive than negative. The area under the ROC curve was 0.97， it indicated that the diagnostic efficiency was high. Conclusion Myocardial injury marker is indeed valuable in auxiliary diagnosis of viral myoarditis. But much more studies are needed to approve these results.

[Key words] Viral myocarditis; Myocardial injury marker; Creatine kinase isoenzyme; Troponin

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一種由柯薩奇B組病毒、埃克病毒、微小病毒B19、人類皰疹病毒6、腺病毒等病毒感染引起的心肌炎癥，是兒童和青少年發(fā)生心源性猝死的主要原因[1]。人感染這些病毒后的結(jié)局并不一致，90%左右的患者呈現(xiàn)出顯性感染，1%～5%的患者已證實(shí)可發(fā)展為VMC。目前VMC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是心肌活檢，但臨床應(yīng)用受限，因此病史采集和實(shí)驗(yàn)室檢查在VMC診斷中仍然較為重要。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，生化檢查占有重要地位。VMC急性發(fā)作期伴隨肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌鈣蛋白（cardiac troponin I，cTnI）的升高。諸多研究證實(shí)了心肌損傷標(biāo)志物的升高對(duì)VMC的診斷價(jià)值。因此，本文收集2012年12月～2018年3月國(guó)內(nèi)應(yīng)用CK-MB和cTnI聯(lián)合輔助診斷VMC的研究文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)綜述和Meta分析方法分析，為臨床VMC的診斷提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究資料

1.1.1研究對(duì)象? 系統(tǒng)檢索2012年12月～2018年3月中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)國(guó)內(nèi)應(yīng)用CK-MB和cTnI聯(lián)合輔助診斷VMC的研究文獻(xiàn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)? ?①年齡和性別無(wú)特殊要求;②住院患者接受CK-MB和cTnI檢查，并能清楚敘述病情;③能獲得心肌損傷標(biāo)志物獨(dú)立篩查VMC的真陽(yáng)性值（TP）、假陽(yáng)性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數(shù)據(jù)。

1.1.3結(jié)局指標(biāo)? 陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）、敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽(yáng)性似然比（+LR）。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)? ①檢測(cè)指標(biāo)不明確;②資料不全或分析方法不符合要求;③原始數(shù)據(jù)不能用;④會(huì)議報(bào)告、評(píng)述、綜述等;⑤題目涉及心肌損傷標(biāo)志物和VMC，但內(nèi)容并不相關(guān);⑥無(wú)法獲得全文。

1.2文獻(xiàn)檢索策略

以“病毒性心肌炎”、“心肌損傷標(biāo)志物”、“肌酸激酶同工酶”、“肌鈣蛋白”作為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），查找2012年12月～2018年3月關(guān)于應(yīng)用心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的研究。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究人員獨(dú)立獲取文獻(xiàn)，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文章的篩選，如存在異議，則請(qǐng)第三位研究人員進(jìn)行上述操作。篩選出的目標(biāo)文獻(xiàn)由研究人員提取相關(guān)資料，包括作者、年份、TP、FP、FN、TN。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。NOS量表主要是通過(guò)研究人群選擇、暴露因素和組間可比性3方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。若得分≥8分，則認(rèn)為該研究的質(zhì)量很好[3]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Stata 13.1進(jìn)行Meta分析。若I2≤50%，P>0.05，則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2≥50%，P<0.05，則有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。用Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用HSROC曲線擬合診斷性試驗(yàn)曲線，合并統(tǒng)計(jì)量;發(fā)表偏倚運(yùn)用Deek′s Funnel Plot分析;繪制森林圖和ROC曲線。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)共110篇，排除2篇個(gè)案報(bào)道和3篇綜述類文章，再排除96篇與研究目的不相符的文章，最終獲取9篇符合要求的文獻(xiàn)[1，4，5，6，7，8，9，10，11]，共1343例患者。篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)進(jìn)行NOS量表評(píng)分，分值均為8分及以上，說(shuō)明文獻(xiàn)質(zhì)量為可（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的SEN為94%，95%可信區(qū)間為0.87～0.98，說(shuō)明漏診率為6%。SPE為90%，95%可信區(qū)間為0.83～0.95，說(shuō)明誤診率為10%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為9.8，95%的可信區(qū)間為5.4～17.7，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陽(yáng)性時(shí)，可疑患者診斷為VMC的可能性大。陰性預(yù)測(cè)值為0.06，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物排除可疑患者為VMC的可能性大。診斷優(yōu)勢(shì)比為159，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陽(yáng)性的機(jī)會(huì)是陰性的159倍。ROC曲線下面積為0.97，說(shuō)明其診斷效能很高。對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Deek′s發(fā)表偏倚評(píng)估，P=1，說(shuō)明各文獻(xiàn)質(zhì)量無(wú)明顯差異，可進(jìn)行薈萃分析（圖2）。森林圖提示，SEN合并的統(tǒng)計(jì)量Q=60.88，I2=88.86%，SPE的統(tǒng)計(jì)量Q=77.10，I2=89.62%（圖3）。ROC曲線下面積（AUC）=0.97，診斷效能高（圖4）。

3討論

VMC是由病毒感染引起的以心肌非特異性間質(zhì)性炎癥為主要病理改變的心肌炎。臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、咽喉疼痛，咳嗽等癥狀。這與上呼吸道感染相似。因此該病易誤診為上呼吸道感染。隨著病情的加重，心肌細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步壞死、凋亡。這對(duì)心肌細(xì)胞是一次沉重的打擊，可誘發(fā)惡性心律失常，甚至死亡。目前CK-MB、cTnI等心肌損傷標(biāo)志物對(duì)心肌損害的輔助診斷作用大，可反映心肌損害的嚴(yán)重程度[12]。CK-MB主要存在于橫紋肌中，如果心肌受損，其將在短時(shí)間內(nèi)升高，升高持續(xù)時(shí)間較短[13-15]。cTnI對(duì)于心肌損害的診斷和預(yù)后評(píng)估同樣具有重要意義[16-19]。羅玉蘭等[18]認(rèn)為動(dòng)態(tài)心電圖對(duì)于病毒性心肌炎也有輔助診斷價(jià)值。

本文收集2012年12月～2018年3月關(guān)于應(yīng)用心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的研究。符合研究目地的9篇研究進(jìn)行Meta分析。最終結(jié)果顯示心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的SEN為94%，SPE為90%，換言之，誤診率為10%，漏診率為6%。心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陽(yáng)性時(shí)LR為9.8，即診斷為VMC可能性大;心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC為陰性時(shí)LR為0.06，即排除VMC可能性大。ROC曲線結(jié)果顯示，AUC為0.97。這說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物的診斷效能較高，DOR為159，說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的準(zhǔn)確性較高。心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC的SEN變化范圍不大（0.87～0.98）。這說(shuō)明心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷的穩(wěn)定性較好。綜上所述，診斷VMC并非一定要做心肌活檢，心肌損傷標(biāo)志物的診斷效能也許可替換心肌活檢。其具有快速、便捷、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)。

心肌損傷標(biāo)志物輔助診斷VMC具有高敏感性和高特異性。本研究納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，研究質(zhì)量相對(duì)較低，會(huì)影響分析結(jié)果。此外，還需要更多大型臨床研究驗(yàn)證和豐富這類數(shù)據(jù)庫(kù)。

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（收稿日期：2018-07-31? 本文編輯：孟慶卿）