密骨方對股骨粗隆間骨折患者TGF-β1與骨折愈合的影響

孫貴耀，張雪華，喬曉光，金鴻賓

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.北京市朝陽區(qū)雙橋醫(yī)院骨科，北京 100121；3.天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

股骨粗隆間骨折是老年骨質疏松患者最常見的并發(fā)癥，具有較高致死率及致殘率[1-2]。骨質疏松是由于多種原因導致骨質量、骨密度的下降，骨微結構被破壞與改變致使骨脆性增加，因此出現(xiàn)骨折風險增高的臨床疾病[3]。老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折的病理機制還不明確，可能與激素調控、免疫功能、遺傳基因、營養(yǎng)狀態(tài)、物理因素等多種因素有關[4]。髓內釘內固定為該病的首選治療方法，但是很多老年患者血液循環(huán)慢、新陳代謝能力弱，導致術后骨折愈合效果不佳[5-6]。中醫(yī)學認為腎為先天之本，脾為后天之本，若脾不運化，脾精不足，可骨骼失養(yǎng)，則骨骼脆弱無力，必致骨質疏松甚或骨折的發(fā)生[7-8]。祖國醫(yī)學治療骨折已有千年歷史，中藥能促進骨折處血腫機化吸收，提高成骨細胞的活性和數(shù)量，使板層骨提早出現(xiàn)，促進髓腔再通，加速骨改建[9-10]。密骨方主要由淫羊藿、杜仲、補骨脂、續(xù)斷等組成，有助于鈣鹽的沉積，誘導未分化的間充質細胞、使其增殖、分化為成骨細胞或成軟骨細胞，促進膠原增加，從而加速骨折愈合[11-12]。相關研究顯示骨折愈合速度及效果與骨代謝、骨增生、炎癥因子表達水平等多種因素有關，其中轉化生長因子(TGF)-β1水平更是可以直接影響成骨細胞及破骨細胞的活性[13]。本研究總結性分析了密骨方對股骨粗隆間骨折患者TGF-β1與骨折愈合的影響，以促進中藥在臨床上的應用，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選擇2014年8月至2017年12月在本院診治的老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折患者作為研究對象，共納入146例，根據(jù)治療方法的不同分為實驗組100例與對照組46例。納入標準：符合骨質疏松的診斷標準[髖關節(jié)骨密度(BMD)測量T值≤-2.5]；年齡≧60歲；經(jīng)臨床癥狀結合影像學結果確診為股骨粗隆間骨折；臨床資料完整，患者簽署了知情同意書；無手術禁忌證；近6個月未使用影響骨代謝藥物。排除標準：嚴重心、肝、腎等重要臟疾病患者；合并有認知障礙或精神疾病者；治療依從性差者，臨床資料缺項者；患者近6個月內存在外科手術史。研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準，兩組患者的骨折至手術時間、性別、年齡、體重指數(shù)、Evans分型、手術時間、術中出血量、骨折原因等對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

所有手術均由同一組手術醫(yī)師共同完成，采用髓內釘內固定治療且順利完成手術。對照組：術后均給予止痛藥、抗生素等常規(guī)治療，高蛋白飲食，常規(guī)護理。實驗組：在對照組治療的基礎上給予密骨方口服，組方：淫羊藿15 g、杜仲20 g、補骨脂20 g、續(xù)斷20 g、黃芪30 g、天花粉15 g、牛膝15 g，水煎200～300 mL，1次/d。治療觀察3個月。

1.3 觀察指標

(1)骨折愈合判斷依據(jù)：手術部位無異常；攙扶情況下可平地行走連續(xù)3 min；X片顯示骨折處已生成連續(xù)性的骨痂；手術部位無壓痛或叩擊痛。(2)在術前與術后3個月采用雙能X線多部位骨密度測量儀(法國MEDILINK公司)測定髖關節(jié)骨密度。(3)TGF-β1檢測：采集兩組患者術前與術后3個月的清晨空腹外周血5 mL，室溫靜置30 min，離心(3 000 rpm/min離心10 min)獲得血清，采用采用放免法測定試劑盒(上海生工有限公司)檢測血清TGF-β1的表達。(4)選擇上述血清樣本，按照ELISA 試劑盒(大連TAKARA公司)步驟檢測白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達。

1.4 統(tǒng)計學分析

利用SPSS 20.00統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較用均數(shù)t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)以百分比表示，組間比較用卡方χ2分析，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 骨折愈合時間對比

實驗組的骨折愈合時間(13.32±1.29) 周，少于對照組(14.25±1.53) 周，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(t=8.274，P=0.002)。

2.2 骨密度對比

實驗組術后3個月的髖關節(jié)骨密度高于對照組，也高于術前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組手術前后對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

組別例數(shù)術前術后3個月t值P值實驗組1000.62±0.120.73±0.117.9340.005對照組460.64±0.090.65±0.240.3920.611t值0.5446.193P值0.4220.011

2.3 TGF-β1變化對比

實驗組與對照組的術后3個月血清TGF-β1都高于術前，實驗組高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)(n)術前術后3個月t值P值實驗組100233.95±55.09411.94±45.2920.9450.001對照組46238.10±49.28321.09±50.119.8140.001t值0.42211.482P值0.5010.001

2.4 炎癥因子變化對比

實驗組與對照組術后3個月的血清IL-6與TNF-α都低于術前，實驗組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術前后血清炎癥因子變化對比

3 討論

骨質疏松癥是由于骨量減少、骨脆性增加、骨小梁結構紊亂、骨組織微結構退變而形成的疾病，是能導致骨折危險度升高的一種全身代謝障礙性疾病[14]。伴隨社會人口老齡化不斷加重，骨質疏松癥己逐步成為影響中老年人身心健康的常見疾病。現(xiàn)代醫(yī)學認為骨骼重建平衡的打破是骨質疏松癥發(fā)生的主要原因，隨著患者年齡的增加，伴隨有成骨細胞功能降低和破骨細胞活性增強，從而誘發(fā)骨質疏松發(fā)生[15]。老年骨質疏松型股骨粗隆間骨折常由低能量損傷導致，臨床治療以手術為主，有內固定、外固定、關節(jié)置換等多種手術形式，其中髓內釘固定具有手術效果確切、并發(fā)癥少等優(yōu)點等；特別是隨著醫(yī)療器械、相關生物力學的研究深入，髓內釘?shù)膽梅秶絹碓綇V泛[16]。老年患者由于高領和長期臥床可導致骨愈合時間比較長，也會對患者的身心狀態(tài)產(chǎn)生負面影響。中醫(yī)中藥對于骨折愈合有較好的療效，近年來中西醫(yī)結合治療骨折術后康復獲得更多重視，本研究以中藥密骨方治療股骨粗隆間骨折，擬探索新的治療方案，可為臨床治療提供參考。

骨密度是反映股骨生物力學性質的較良好指標，也是預測椎體股骨粗隆間骨折的重要參考指標。骨密度值在不同的人群種族、不同環(huán)境制約下呈現(xiàn)有不同的差別性。研究證實，骨折患者術后應用抗骨質疏松藥物能夠降低血液黏度，有助于改善骨代謝，改善骨折部位血液供應，從而縮短骨折愈合時間[17]。中醫(yī)認為“腎藏精，主骨生髓”，腎虛是骨質疏松癥的主要癥候，中藥治療能促進骨折處血腫機化吸收、軟骨鈣化，且具有不良反應少等優(yōu)點[18]。本研究顯示，實驗組的骨折愈合時間少于對照組；實驗組術后3個月的髖關節(jié)骨密度高于對照組，也高于術前，對比差異有統(tǒng)計學意義，對照組手術前后對比差異無統(tǒng)計學意義，表明密骨方的應用能促進骨密度的恢復與骨折愈合。密骨方的主要組方包括淫羊藿、杜仲、補骨脂、續(xù)斷、黃芪、天花粉、牛膝等，腎陰和腎陽兼補，滋陰藥與助陽藥互伍，使骨有所主、髓有所養(yǎng)[19]。相關研究也顯示密骨方是一劑具有活血養(yǎng)血功效的中藥復方，人工膝關節(jié)置管術聯(lián)合密骨方后可縮短患者骨折愈合時間、提高Harris評分[20]。

骨折愈合本質是骨重建的過程，在此過程中涉及局部微環(huán)境的構建、大量血管的生成和成骨細胞的活化等[21]。TGF-β1是臨床上常用的檢測骨質疏松癥骨吸收的標記物，在機體內存在良好的穩(wěn)定性。TGF-β1水平可反映骨折端愈合情況，TGF-β1水平增加表明成骨細胞活性增強，有新骨形成，從而加速骨折愈合；TGF-β1也可以調節(jié)血管的生成及誘導膠原蛋白的表達，可以促進軟骨細胞、成骨細胞等增殖分化[22]。此外TGF-β1可以直接作用于骨母細胞，從而對成骨細胞的數(shù)量及活性進行調節(jié)。本研究顯示，實驗組與對照組的術后3個月血清TGF-β1都高于術前，實驗組高于對照組，對比差異都具有統(tǒng)計學意義，提示骨秘方治療促進了術后骨恢復。從機制上分析，淫羊藿、杜仲、補骨脂可以通過調節(jié)血管生成、減弱機體炎癥反應、趨化及誘導多組織細胞活化等方式為骨折愈合提供合適的微環(huán)境。黃芪、天花粉、牛膝具有改善微循環(huán)障礙和血液流變學障礙的作用，也可促進骨折愈合[23]。

骨是一個代謝器官，骨折愈合主要受骨吸收和骨形成兩個過程控制。老年股骨粗隆間骨折患者受身心狀態(tài)等因素影響，表現(xiàn)出成骨細胞活性低，破骨細胞活性高，骨折愈合較慢，而手術創(chuàng)傷及在骨折康復初期出現(xiàn)的炎癥反應又會對成骨細胞的活化起到一定抑制作用，進一步延緩了骨折愈合。本研究顯示，實驗組與對照組術后3個月的血清IL-6與TNF-α都低于術前，實驗組低于對照組，對比差異有統(tǒng)計學意義，表明密骨方的應用能抑制術后炎癥因子的表達，進而有利于骨折愈合。

總之，密骨方在股骨粗隆間骨折患者術后的應用能促進TGF-β1的分泌骨折愈合，抑制炎癥因子的表達，促進恢復骨密度。