連續性血漿濾過吸附對重癥急性胰腺炎細胞因子的調節作用

周恒杰 劉思伯 舒姣潔

[摘要] 目的 探討連續性血漿濾過吸附（CPFA）治療重癥急性胰腺炎的效果及其對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）的影響。 方法 選擇2014年10月～2018年6月大連市中心醫院重癥醫學科收治的40例重癥急性胰腺炎患者，根據治療方法將其分為對照組（n = 20）和治療組（n = 20）。對照組在常規治療基礎上行連續性靜脈靜脈血液濾過（CVVH）治療72 h，治療組在對照組基礎上加用CPFA治療。治療前及治療3、7 d后，測量血液中的TNF-α、IL-6、IL-10水平;比較治療前后兩組患者的生命體征、腹腔內壓力、急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分等，評估臟器功能，觀察不良反應及預后。 結果 兩組患者治療前各臨床指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療3 d后，兩組心率、氧合指數、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分均較治療前降低，平均動脈壓、白細胞計數較治療前升高，差異有統計學意義（P < 0.05）;治療組心率、腹腔內壓力低于對照組，平均動脈壓高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組心率、白細胞計數、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分均較治療前降低，平均動脈壓、氧合指數較治療前升高，差異有統計學意義（P < 0.05）;治療組心率、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分低于對照組，平均動脈壓高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療前兩組的TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統計學意義（P > 0.05）。血液凈化治療3 d，兩組的促炎性細胞因子TNF-α、IL-6均較治療前下降，且治療組的TNF-α及IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組的抗炎性細胞因子IL-10均升高，治療組IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組的促炎性細胞因子水平進一步下降，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;而抗炎性細胞因子水平進一步升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療組的平均住院天數及需要繼續血液凈化治療的時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），但兩組的病死率差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 CPFA可以更好地調節血液中的細胞因子水平，從而改善臨床癥狀，縮短治療時間，治療重癥急性胰腺炎。

[關鍵詞] 重癥急性胰腺炎;連續性血漿濾過吸附;連續性血液濾過;細胞因子

[中圖分類號] R459.5;R576? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of continuous plasma filtration adsorption （CPFA） on severe acute pancreatitis and its effects on tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10）. Methods A total of 40 patients with severe acute pancreatitis were selected from October 2014 to June 2018 in the Department of Severe Medicine of Dalian Central Hospital. They were divided into control group （n = 20） and treatment group （n = 20） according to the treatment method. The control group was treated with continuous venovenous hemofiltration （CVVH） for 72 hours on the basis of routine treatment， while the treatment group was treated with CPFA on the basis of the control group. The levels of TNF-α， IL-6 and IL-10 in blood were measured before and after treatment for 3 and 7 days. The vital signs， intra-abdominal pressure， acute physiology and chronic health （APACHEⅡ） scores were compared between the two groups before and after treatment， and the organ function was evaluated， adverse reactions and prognosis were observed. Results There was no significant difference in the clinical indexes between the two groups before treatment （P > 0.05）. After 3 days of treatment， the heart rate， oxygenation index， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the two groups were lower than those before treatment， and the average arterial pressure and white blood cell count were higher than those before treatment （P < 0.05）; the heart rate and intra-abdominal pressure of the treatment group were lower than those of the control group， and the average arterial pressure was higher than that of the control group （P < 0.05）. After 7 days of treatment， the heart rate， white blood cell count， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the two groups were lower than those before treatment， and the average arterial pressure and oxygenation index were higher than those before treatment （P < 0.05）; the heart rate， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the treatment group were lower than those of the control group， and the average arterial pressure was higher than that of the control group， with significant differences （P < 0.05）. There was no significant difference in the levels of TNF-α， IL-6 and IL-10 between the two groups before treatment （P > 0.05）. After 3 days of treatment， the levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α， IL-6 in the two groups decreased， the levels of TNF-α and IL-6 in the treatment group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and the levels of anti-inflammatory cytokines IL-10 in both groups were increased （P < 0.05）， and the level of IL-10 in the treatment group was higher than that in the control group （P < 0.05）. After 7 days of treatment， the levels of pro-inflammatory cytokines in the two groups decreased further， and the treatment group was lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）; while the anti-inflammatory cytokine levels were further increased， and the treatment group was higher than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The average hospitalization days and the time needed to continue blood purification treatment in the treatment group were significantly shorter than those in the control group （P < 0.05）， but there was no significant difference in mortality between the two groups （P > 0.05）. Conclusion CPFA can better regulate the levels of cytokines in the blood， thereby improving clinical symptoms， shortening treatment time and treating severe acute pancreatitis.

[Key words] Severe acute pancreatitis; Continuous plasma filtration adsorption; Continuous veno-venous hemofiltration; Cytokine

重癥急性胰腺炎（SAP）是常見的外科重癥，其起病急、進展快、并發癥多、病死率高，可導致多器官功能障礙綜合征（MODS）進而危及生命[1]。細胞因子對該疾病的發生起著重要的作用，大量的促炎因子和抗炎因子的相互作用導致胰腺局部損害、胰腺外臟器功能損害以及全身炎性反應[2]。連續性血液濾過治療（CVVH）可以清除細胞因子，從而達到治療SAP的目的[3]，但吸附對炎性細胞因子的清除能力遠遠強于CVVH[4-5]。連續性血漿濾過吸附（CPFA）結合了CVVH與血漿吸附的特點[6]，在有效清除血液中的細胞因子的同時，還可以調整容量平衡，穩定機體內環境。然而，作為一種新型的血液凈化方式，CPFA在SAP救治中的相關研究較少。本研究旨在深入了解CPFA對SAP的治療效果，以期為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月～2018年6月大連市中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的SAP患者40例，均符合重癥胰腺炎診斷標準[3]。納入標準：①年齡18～70歲;②發病時間<72 h。排除標準：①年齡<18歲或>70歲;②發病時間>72 h。根據治療方法將其分為治療組和對照組，每組20例。其中，研究組男12例，女8例;平均年齡（43.4±8.7）歲;急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）（22.1±4.3）分;發病至血液凈化時間（41.2±6.1）h。對照組男11例，女9例;平均年齡（44.2±6.3）歲;APACHEⅡ評分（21.4±3.5）分;發病至血液凈化時間（41.2±8.7）h。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理學委員會批準，所有研究對象或委托人知曉病情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均在右側頸內靜脈建立臨時性血管通路，且入院后均給予禁食、胃腸減壓、抑酸、抑酶、腸外營養和對癥治療。在此基礎上，治療組采用CPFA+CVVH治療，對照組采用CVVH治療。

1.2.1 治療組? 將日本旭化成公司生產的IQ21血液凈化機與百特公司生產的AQUARIUS血濾機串聯，IQ21機選擇血漿吸附模式，AQUARIUS血濾機選擇連續性靜脈靜脈血液濾過（CVVH）模式，血漿分離器選用日本旭化成公司生產的OP-08，血液吸附器選用健帆公司生產的HA330-Ⅰ型血液吸附器，血濾器選用Fresenius生產的AV-600濾器。血漿吸附在前，CVVH在后，兩臺機器串聯，并利用串聯的2個三通管形成循環短路以避免無謂的壓力報警，連接方式如圖1所示。

前后血泵轉速保持一致，血流速度150 mL/min，血漿分離速度30～40 mL/min，采用青山利康商品化置換液（批準文號：國藥準字H20080452），置換液速度2000 mL/h，前后稀釋各1000 mL/h，治療10 h，中間更換吸附器1次。10 h后撤下IQ21機器，繼續CVVH治療14 h，上述治療持續3 d后，停止血液凈化治療。如患者仍需要腎臟替代，則改為CVVH治療。采用普通肝素抗凝，置換液鉀、鈣的濃度根據生化結果隨時調整，濾器根據使用情況24～48 h更換一次。

圖1? ?CPFA組成模式

1.2.2 對照組? CVVH治療方法及參數同治療組。連續治療3 d后，根據情況停血液凈化治療或繼續CVVH治療。

1.3 檢測指標與方法

于血液凈化治療前及治療3、7 d后，監測并記錄患者的生命體征，測量腹腔內壓力，檢測血白細胞、血氣分析等，計算APACHEⅡ評分;留取全血1 mL，4℃ 1000 r/min低溫離心15 min，提取上層血漿，采用酶聯免疫吸附試劑盒（Elabscience公司）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6、10）、白細胞介素-10（IL-10）;記錄患者血液凈化治療的時間和住院天數，并觀察因血液凈化引起的并發癥，如出血、低血壓、血膜反應等，觀察病情轉歸情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組并發癥及病情轉歸比較

40例患者均置管順利，治療過程未出現凝血、出血、過敏、血小板減少等并發癥。治療組死亡1例，對照組死亡1例，放棄治療出院1例，兩組差異無統計學意義（P > 0.05），其余均治愈出院。經過3 d的血液凈化后，治療組有2例（10%）仍需要繼續腎臟替代，少于對照組（6例，30%）（P < 0.05）。治療組的平均住院時間為（21.7±4.7）d，明顯低于對照組的（26.5±6.8）d，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 兩組臨床指標比較

兩組患者治療前各臨床指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療3 d后，兩組心率、氧合指數、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分均較治療前降低，平均動脈壓、白細胞計數較治療前升高，差異有統計學意義（P < 0.05）;且治療組心率、腹腔內壓力低于對照組，平均動脈壓高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組心率、白細胞計數、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分均較治療前降低，平均動脈壓、氧合指數較治療前升高，差異有統計學意義（P < 0.05）;且治療組心率、腹腔內壓力及APACHEⅡ評分低于對照組，平均動脈壓高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.3 兩組細胞因子水平比較

兩組治療前TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。血液凈化治療3 d后，兩組促炎性細胞因子TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，抗炎性細胞因子IL-10水平均較治療前升高，且治療組TNF-α、IL-6水平低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組促炎性細胞因子TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，抗炎性細胞因子IL-10水平均較治療前升高，且治療組的TNF-α、IL-6水平低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

SAP的發病機制目前尚未闡述清楚。目前認為細胞因子在其發病中起著重要作用[7-8]。TNF-α、IL-6等促炎性細胞因子通過啟動所謂的“瀑布式炎癥級聯反應”，參與組織細胞損傷，參與創傷后的高代謝以及激活凝血系統和補體系統，從而在全身炎性反應的發生發展中起重要作用[7]。下調TNF-α、IL-6等促炎性細胞因子水平，可顯示出對局部胰腺損傷的保護作用以及對系統性炎癥反應綜合征和疾病預后的顯著改善作用[9-10]。抗炎性細胞因子IL-10對SAP有保護作用，可以顯著降低死亡風險[11]。

血液凈化可以清除血液中的細胞因子，CVVH在過往的20年被用于SAP的治療，并顯示出一定的治療效果[12-13]。然而，CVVH并不能降低血漿中的TNF-α、IL-6水平[14-15]，許多炎性細胞因子的分子量均超出了透析膜的截留分子量，難以實現有效清除，而CVVH中細胞因子主要通過吸附清除，其清除效果受到透析膜飽和的限制[16]。CPFA在CVVH的基礎上引入血漿吸附裝置，強化了吸附機制對炎癥介質的清除，在MODS等炎性疾病的救治中顯示了良好的應用前景[17-19]。

本研究對收入重癥監護病房的SAP患者進行早期CPFA治療，發現促炎性細胞因子TNF-α、IL-6在血液凈化治療后明顯下降，治療的不同時點治療組的下降程度均優于對照組;抗炎性細胞因子IL-10在治療后均明顯升高，且治療組優于對照組。該結果提示，與CVVH比較，CPFA對細胞因子的調節作用更強，與既往文獻報道[20]一致。停止血液凈化治療后，促炎性細胞因子繼續下降，而抗炎性細胞因子仍在緩慢升高，這一現象提示早期進行CPFA治療可以阻斷SAP的“瀑布式炎癥級聯反應”。因此，即使3 d后停止CPFA治療，在其他保守治療干預下，體內細胞因子仍會趨于正常化。

治療后，兩組患者的心率、平均動脈壓、APACHEⅡ評分、腹腔內壓力等指標均有不同程度改善;與對照組比較，治療組的心率、平均動脈壓、APACHEⅡ評分及腹腔內壓力的改善更為顯著（P < 0.05）。臨床癥狀與細胞因子水平的變化具有一致性，即當促炎性細胞因子下降而抗炎性細胞因子升高時，患者的臨床癥狀得到改善。由于CPFA對細胞因子具有強大的調節作用，治療組患者的臨床癥狀改善更為顯著。

本研究中治療組的住院天數及需要繼續血液凈化治療的時間明顯短于對照組，但死亡情況無明顯差別，考慮可能與樣本量較少及血液凈化干預是否及時有關。可以明確的是，CPFA可以更好地調節體內細胞因子水平，從而提供更好的臨床療效，為SAP的救治提供了良好的前景。

[參考文獻]

[1]? Yasuda T，Ueda T，Takeyama Y，et al. Long-term outcome of severe acute pancreatitis [J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15（4）：397-402.

[2]? Makhija R，Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis [J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg，2002，9（4）：401-410.

[3]? 虞文魁，石佳靚.重癥急性胰腺炎血液凈化治療[J].中國實用內科雜志，2016，36（5）：365-367.

[4]? 羅建宇，王曉源，蔣文芳，等.連續性靜脈-靜脈血液濾過聯合血液灌流治療急性胰腺炎時機的研究[J].中國血液凈化，2016， 15（12）：664-668.

[5]? 李小濤.血液灌流+連續性靜脈血液濾過治療急性胰腺炎的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（20）：98-99.

[6]? Hazzard I，Jones S，Quinn T. Coupled plasma haemofiltration filtration in severe sepsis： systematic review and meta-analysis [J]. J R Army Med Corps，2015，1（Suppl 1）：i17-i22.

[7]? Lankisch PG，Apte M，Banks PA. Acute pancreatitis [J]. Der Internist，2015，386（9988）：85-96.

[8]? Portelli M，Jones CD. Severe acute pancreatitis：pathogenesis，diagnosis and surgical management [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2017，16（2）：155-159.

[9]? Malleo G，Mazzon E，Genovese T，et al. Etanercept attenuates the development of cerulein-induced acute pancreatitis in mice：a comparison with TNF-alpha genetic deletion [J]. Shock，2007，27（5）：542-551.

[10]? Ramudo L，Manso MA，Sevillano S，et al. Kinetic study of TNF-α production and its regulatory mechanisms in acinar cells during acute pancreatitis induced by bilepancreatic duct obstruction [J]. J Pathol，2005，206（1）：9.

[11]? Devière J，Le MO，Van Laethem JL，et al. Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography [J]. Gastroenterology，2001，120（2）：498-505.

[12]? Xu J，Cui Y，Tian X. Early Continuous Veno-Venous Hemofiltration Is Effective in Decreasing Intra-Abdominal Pressure and Serum Interleukin-8 Level in Severe Acute Pancreatitis Patients with Abdominal Compartment Syndrome [J]. Blood Purif，2017，44（4）：276-282.

[13]? 商惠萍，張昭然，李德天.急性胰腺炎致急性腎損傷及影響腎功能預后的相關因素分析[J].中國血液凈化，2017， 16（12）：811-815.

[14]? Sander A，Armbruster W，Sander B，et al. Hemofiltration increases IL-6 clearance in early systemic inflammatory response syndrome but does not alter IL-6 and TNF alpha plasma concentrations [J]. Intensive Care Med，1997， 23（8）：878-884.

[15]? De Vriese AS，Vanholder RC，Pascual M，et al. Can inflammatory cytokines，be removed efficiently by continuous，renal replacement therapies？[J]. Intensive Care Med，1999，25（9）：903-910.

[16]? De Vriese AS，Colardyn FA，Philippé JJ，et al. Cytokine Removal during Continuous Hemofiltration in Septic Patients [J]. J Am Soc Nephrol，1999，10（4）：846-853.

[17]? Mao HJ，Yu S，Yu XB，et al. Effects of coupled plasma filtration adsorption on immune function of patients with multiple organ dysfunction syndrome [J]. Int J Artif Organs，2009，32（1）：31-38.

[18]? Yin SL，Lan C，Pei H，et al. Continuous plasma filtration adsorption in treatment of severe infection-induced multiple organ dysfunction syndrome [J]. J Biol Regul Homeost Agents，2016，30（2）：471-476.

[19]? 趙黎，陳華茜，劉巍，等.配對血漿濾過吸附在嚴重膿毒癥中的應用研究[J].中國血液凈化，2015，14（3）：168-172.

[20]? Franchi M，Giacalone M，Traupe I，et al. Coupled plasma filtration adsorption improves hemodynamics in septic shock [J]. J Crit Care，2016，33：100-105.

（收稿日期：2018-04-07? 本文編輯：王? ?蕾）