免疫營養在消化道腫瘤治療中的研究現狀與進展

劉莉 王慶蘭 鄭永法

[摘要] 本文回顧免疫營養起源及發展過程，簡述了臨床常用的4種免疫營養素谷氨酰胺、精氨酸、多不飽和脂肪酸、微生態免疫營養在消化道腫瘤中各自獨特的抗腫瘤特性，以及目前免疫營養在臨床使用過程中面臨的挑戰和對未來的展望。結合國內外近年來免疫營養的文獻報道加以綜述，為消化道腫瘤患者臨床營養治療提供參考。

[關鍵詞] 免疫營養;消化道腫瘤;營養支持;腫瘤治療

[中圖分類號] R735? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0059-04

[Abstract] This paper reviews the origin and development of immune nutrition， and summarizes the unique anti-tumor characteristics of four common clinical immune nutrients， glutamine， arginine， polyunsaturated fatty acids and microecological immune nutrition in digestive tract tumors. As well as the present immunological nutrition in the clinical use process faces the challenge and to the future prospect. Combined with the literatures of immune nutrition at home and abroad in recent years， this paper provides a reference for the clinical nutrition treatment of patients with digestive tract tumors.

[Key words] Immune nutrition; Digestive tract tumor; Nutritional support; Cancer therapy

消化道腫瘤患者在經手術、化療或放療后通常有營養不良和免疫功能障礙，傳統的營養支持不足以改善此類患者的營養狀況及免疫功能。有學者提出了“免疫營養”的概念[1]，是指應用一些特定的、能改善腫瘤患者營養狀況及調節機體免疫和炎性反應的營養物質，從而實現減少感染及非感染并發癥、縮短住院時間、提高治療效果的作用。免疫營養成為消化道腫瘤患者臨床營養新方向，但隨著免疫營養的臨床廣泛應用，也出現了一些質疑和爭論。

1 免疫營養的起源與發展

19世紀初，Beisel[2]描述了營養不良的英格蘭人會出現胸腺萎縮，這可能是最早涉及到營養在免疫功能中作用的科學證據。20世紀60年代末，Wilmore等[3]倡導通過靜脈置管方法進行營養液輸注，隨后臨床營養支持技術不斷發展。20世紀80年代，營養免疫學開始進行不斷創新和突破，免疫營養的基礎研究也逐漸興起。20世紀90年代，強化精氨酸的腸內營養制劑在燒傷患者中取得較好效果，并開始意識到免疫營養區別于單純營養支持，可能涉及到機體免疫機制有關的問題。隨著臨床營養廣泛應用，人們逐漸認識到免疫營養除了提供能量和必需營養素外，還可以調節免疫和炎性反應，直接參與機體代謝，改變機體病理生理過程，是免疫功能的物質基礎，影響患者的預后與轉歸。21世紀以來，隨著免疫營養大量應用臨床后，也出現了一些質疑和爭論，免疫營養的臨床應用面臨著挑戰。

2 免疫營養在消化道腫瘤中的應用

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺在細胞內含量最豐富，主要參與能量代謝、抗氧化反應、生物合成和細胞信號轉導調節等重要生理過程[4]。谷氨酰胺是腸道黏膜細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等主要能源物質，對于維持機體腸黏膜正常結構和功能、減少腸道菌群移位、增強細胞和體液免疫、減輕機體全身炎性反應起著重要作用[5]。在腫瘤發生時，機體對谷氨酰胺的需求量急劇增加，導致腸黏膜屏障受損，機體免疫力下降，從而導致腫瘤患者出現腸道菌群失調、腫瘤細胞擴增和腫瘤轉移。大量的研究報道[6-7]，補充足夠的谷氨酰胺能夠促進腸上皮細胞增殖、降低腸黏膜通透性、減少腸道細菌移位、增強免疫應答反應，從而降低腫瘤患者被感染的風險，縮短住院時間，減少住院費用。谷氨酰胺抑制腫瘤生長的可能機制為：①Myc轉化細胞激活內在凋亡通路，促進細胞凋亡[8];②K-ras基因通過激活線粒體上調谷氨酰胺代謝轉染人類腫瘤細胞株，導致腫瘤細胞周期改變[9];③活化的p53刺激谷氨酰胺代謝，增加谷胱甘肽水平及降低細胞活性氧水平來恢復細胞穩態，并抑制腫瘤生長[10]。

對于化療患者，谷氨酰胺可以降低化療引起的并發癥，并改善氮平衡和提高免疫功能[11];對于放療的患者，口服谷氨酰胺可以減少放療并發癥，如反射性食管炎的發生[12]。叢明華等[13]研究發現，食管癌或胃癌患者放化療期間，在膳食指導和常規腸內營養基礎上，聯合口服補充谷氨酰胺有利于增加患者蛋白質合成、增加瘦組織群重量、降低治療相關并發癥及降低感染率、提高治療順應性。陶元生[14]研究認為，谷氨酰胺腸內營養可有效改善老年消化道腫瘤患者術后腸道黏膜屏障功能，促進患者術后胃腸功能的恢復，明顯糾正患者營養不良，提高患者體液免疫及細胞免疫功能，療效顯著優于常規腸內營養。Jeong等[15]研究發現，在胰腺導管腺癌細胞中補充谷氨酰胺可以抑制腫瘤細胞生長，然而亦有研究發現，PIK3CA突變的結直腸癌腫瘤細胞通過上調谷氨酸丙酮酸轉氨酶2重組谷氨酰胺代謝，使腫瘤細胞產生對谷氨酰胺依賴，過多的谷氨酰胺可促進腫瘤細胞增殖[16]。由此可見，不同類型的腫瘤對谷氨酰胺的依賴不盡相同。

2.2 精氨酸

精氨酸是鳥氨酸循環的中間產物，以及蛋白質、多胺、肌酸和一氧化氮（NO）生物合成的前體物質，具有營養支持、免疫防御及調節胃腸道黏膜屏障和對腫瘤的特異性免疫作用。精氨酸抑制腫瘤生長的可能機制：①抑制腫瘤細胞的多胺合成。多胺在腫瘤細胞中代謝活躍，可促進腫瘤細胞DNA及蛋白質合成，是腫瘤細胞迅速分裂、增殖所必需的物質[17]。②提高宿主的免疫功能[18]。精氨酸增加宿主T淋巴細胞的產生和功能，提高自然殺傷細胞的活性，促進巨噬細胞的激活和吞噬。③通過NO途徑抑制腫瘤生長[19]。一是直接抑制腫瘤細胞三羧酸循環和核酸合成，導致腫瘤細胞內酸中毒而死亡;二是提升巨噬細胞的cAMP水平，調節細胞免疫反應。

精氨酸具有促進消化道腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長、提高機體免疫功能的作用。Liu等[20]報道對43例結直腸癌患者術后加用精氨酸治療，術后2、7 d CD4/CD8及免疫球蛋白IgA水平明顯升高，術后第7天，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）水平明顯降低，提示短期應用藥理劑量的精氨酸可以有效地改善免疫功能，緩解炎性反應，糾正腫瘤組織細胞的異常代謝，改善圍術期患者的營養狀況。一項Meta分析結果顯示，與對照組比較，L-精氨酸組CD4+ T細胞的增殖顯著增加，提示精氨酸可以提高宿主的免疫功能[21]。另外，精氨酸對于圍術期患者也有明顯療效。歐陽暫等[22]通過Meta分析發現，精氨酸強化的免疫營養可增強胃癌患者術后免疫功能，減少術后感染性并發癥的發生。

2.3 多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）是一種重要的脂質，主要分為ω-3PUFA和ω-6PUFA兩種，近年來ω-3PUFA的抗腫瘤與營養支持作用逐漸成為研究熱點。ω-3PUFA含有抗炎、抗氧化、抗血栓等成分，可以改善胰島素抵抗、重新分配脂肪、抑制肌纖維膜離子通道、改善組織的血供和氧代謝。近年來有研究[23-24]表明，ω-3PUFA具有明確的抗腫瘤特性，能夠抑制惡性腫瘤的生長和促進腫瘤細胞的凋亡。ω-3PUFA抗腫瘤機制可能為：①抑制具有致癌作用的細胞信號傳導;②誘導腫瘤細胞凋亡;③抑制腫瘤新生血管的形成;④抗炎作用;⑤改變細胞膜的動力學和細胞表面受體的功能[25]。

Sam等[26]研究發現，ω-3PUFA可能是針對結直腸癌的新型抑制劑，能有效抑制腫瘤細胞DNA的合成，影響癌基因編碼的相應蛋白合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖。Siagsvold等[27]在結腸癌研究中觀察到，在ω-3PUFA治療后的動物模型中，促凋亡蛋白磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶、生長抑制因子和DNA損傷誘導性基因153/C/EBP同源蛋白增加，ω-3PUFA治療在G1和G2期同時導致細胞周期阻滯。研究還發現ω-3PUFA在血液循環中穩定，可以通過積累中間代謝產物前列腺素E3，抑制血管內皮細胞的增殖和侵襲，從而達到抑制原發性腫瘤生長和轉移的目的[28]。另外有研究發現，消化道腫瘤術后患者連續給予富含ω-3PUFA魚油脂肪乳劑可顯著改善胰腺和肝臟功能[29]。在接受化療和/或放射治療的消化道腫瘤患者中，ω-3PUFA的補充是有益的，對身體成分的保護最明顯，但對減少腫瘤大小和延長患者的存活率作用有限[30]。

2.4 微生態免疫營養

微生態免疫營養制劑是指在標準腸內營養配方的基礎上，添加能夠改善機體免疫功能、調節微生態失衡的營養底物而形成的的制劑，臨床常見的微生態制劑包括益生菌、益生元和合生元三種類型。微生態免疫營養可以維持消化道腫瘤患者的胃腸黏膜結構和功能的完整性，調節胃腸道菌群失調，維持胃腸道內微生態系統穩定，增強機體免疫系統防御力，減少腸道菌群移位和內毒素血癥的發生，促進消化道腫瘤患者對腸內營養的耐受。

其主要作用機制體現在以下幾方面：①通過乳酸桿菌表面蛋白可介導細菌對靶細胞的黏附，使細菌與腸上皮細胞緊密結合，維持腸黏膜的低通透性。同時，菌群可大量、迅速繁殖和分解，產生醋酸和乳酸等物質，形成酸性腸道微環境，抑制腸道菌群易位[31]。②通過調節腸道的神經肌肉活性，促進腸道的蠕動，刺激腸黏膜乳糖酶活性，從而減輕乳糖不耐受和容量性腹瀉[32]。③通過刺激腸黏膜細胞因子，誘導免疫細胞活化，激活免疫系統，誘導非特異性免疫反應，并通過減少白介素等抑制因子的產生發揮抗炎作用[33]。④通過激活巨噬細胞釋放白細胞介素等，增強自然殺傷細胞的作用，發揮抗腫瘤特性[34]。

在動物試驗中觀察到腸內微生態免疫營養可增強Wistar大鼠腸道免疫功能，促進大鼠小腸黏膜損傷修復，提高小腸中Hedgehog蛋白表達水平[35]。有臨床報道證實，微生態免疫營養能減少術后因上消化道穿孔而引起的腹部感染并發癥的發生率，降低胰島素抵抗水平，并具有減少抗生素使用、縮短住院時間和ICU治療時間的潛力[36]。

3 挑戰與展望

近年來，隨著免疫營養大量臨床應用后，隨之也出現了一些質疑和爭論，免疫營養的臨床應用面臨著挑戰。Cerantola等[37]一項Meta分析發現，圍術期給予免疫營養并不降低患者的死亡率。Klek等[38]一項前瞻性、隨機、雙盲試驗發現，應用強化免疫營養治療組較標準營養治療組的患者手術并發癥、器官功能及治療耐受性方面沒有差異。郭玉文等[39]一項Meta分析認為，ω-3PUFA對消化道腫瘤患者營養狀況的改善效果不明顯。雖然免疫營養的臨床使用有一定爭議，但更多的臨床研究是得到肯定的。合理營養支持對于消化道腫瘤患者來說非常必要，如何更加合理地添加免疫營養，我們不僅要把握好治療時機，更要把握好免疫營養的種類和劑量，使機體既能得到足夠營養，又能起到抗腫瘤作用。相信，由于免疫營養獨特的抗腫瘤特性，特別是對存在營養不良的消化道腫瘤患者而言將是不錯的選擇。

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