FXR在肝臟疾病中的作用及其激動劑的研究進(jìn)展

隋常琪，馬宇衡，趙 巖，牧 童，趙思寧，楊 慧

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 內(nèi)蒙古 010110)

法尼醇X受體最初因可被超生理濃度的法尼醇激活而得名，隨后發(fā)現(xiàn)生理水平的膽汁酸和其代謝產(chǎn)物即可激活受體，又名膽汁酸受體。FXR最為重要的生理功能是對膽汁酸(BA)的負(fù)反饋?zhàn)饔茫珺A現(xiàn)在被認(rèn)為是調(diào)節(jié)復(fù)雜的腸肝和全身代謝功能的相關(guān)信號分子。當(dāng)配體和配體結(jié)合域結(jié)合之后，F(xiàn)XR空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，招募共激活因子和視黃醛衍生物受體(RXR)以單體或二聚體形式結(jié)合于靶基因啟動子區(qū)的FXR反應(yīng)元件(FXRE)來調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄(圖1)。FXR可以抑制炎癥細(xì)胞浸潤、促進(jìn)肝腸循環(huán)及肝細(xì)胞再生[1，2]、延緩肝纖維化/肝硬化進(jìn)程。研究表明，F(xiàn)XR敲除小鼠自發(fā)肝癌的過程與人類患肝細(xì)胞癌的過程基本相同，也經(jīng)歷了肝炎、肝纖維化、肝硬化等階段最后發(fā)展至肝癌[3]?？梢姺岽糥受體對肝臟起重要保護(hù)作用，或許可作為藥物靶點(diǎn)參與肝臟疾病演變的各個環(huán)節(jié)的治療?，F(xiàn)就FXR對肝臟保護(hù)調(diào)節(jié)的作用機(jī)制及FXR激動劑的研究做一綜述。

FXR.法尼醇X受體 RXR.視黃醇X受體

1 FXR與膽汁淤積

膽汁淤積是指膽汁的分泌與排泄發(fā)生異常，影響正常的肝腸循環(huán)使膽汁酸淤積于肝內(nèi)。膽汁淤積或許是肝癌發(fā)生的一大環(huán)節(jié)，肝癌細(xì)胞中FXR的表達(dá)程度與血清總膽汁酸濃度高低有一定關(guān)系，F(xiàn)XR-膽汁酸通路在膽汁酸平衡中發(fā)揮重要作用。FXR的下游靶基因小分子異源二聚體(small heterodimer partner, SHP)被FXR激活后表達(dá)上調(diào)，通過FXR-SHP-LRH-1級聯(lián)反應(yīng)抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1的表達(dá)，縮減膽汁酸池[4]。……