一對戊二酸血癥型雙胞胎兄妹診治

甄 誠，李艷云，田鳳艷

鄭州大學第一附屬醫院兒科 鄭州 450052

戊二酸血癥Ⅱ型為常染色體隱性遺傳病，為脂肪酸代謝紊亂性疾病，又稱多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，MADD)，較為罕見。因編碼線粒體遺傳性電子轉運黃素蛋白或電子轉運黃素蛋白脫氫酶(ETFDH)缺陷造成呼吸鏈多種脫氫酶功能障礙，導致脂肪酸、支鏈氨基酸、維生素、能量代謝障礙、中間代謝產物蓄積而引起的一系列臨床癥狀[1]。作者對鄭州大學第一附屬醫院兒科收治的2例誤診的戊二酸血癥Ⅱ型病例資料進行分析，以便加強臨床醫生對戊二酸血癥Ⅱ型的認識。

1 臨床資料

雙胞胎兄妹，11歲，均以“間斷惡心、嘔吐3a，加重2個月”入院。生長發育正常。神志清，精神差，淡漠面容，咽腔充血，四肢無畸形。兄：雙上肢肌力5級、雙下肢肌力4級；妹：四肢肌力及肌張力正常。實驗室檢查：血氣分析pH7.15(兄)/7.20(妹)，乳酸6.10(兄)/8.50(妹)mmol/L，堿剩余-12.50(兄)/-9.70(妹)mmol/L。兄血常規：白細胞5.20×109個/L、血紅蛋白98.0g/L、網織紅細胞4.37%、血小板總數450×109個/L；妹血常規正常。尿常規：酮體()(兄)/()(妹)，尿比重1.005(兄)/1.020(妹)。空腹血糖3.34mmol/L(兄)/5.40mmol/L(妹)。同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、血氨、電解質、肝腎功、心肌酶、血脂、銅藍蛋白、鐵三項、病毒全套、C反應蛋白、血小板、糞常規等無異常。兄腹部超聲示肝右葉鈣化灶、右葉內可見一強回聲光斑(直徑約6mm×4mm)，妹正常。兄、妹心臟超聲、心電圖均提示正常。頭顱MRI示左側頂葉白質脫髓鞘；血氨基酸及酰基肉堿篩查(金域臨床檢驗中心)顯示[2-3]肉豆蔻烯酰肉堿增高，伴多種中、長鏈酰基肉堿增高，提示極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，VLCADD)。尿液有機酸分析示酮尿。按VLCADD在避免勞累、避免空腹、預防感染基礎上給予高碳水化合物和低脂飲食及對癥處理，好轉出院。

2例患兒為第二胎，平素不喜肉和油性食物。體液無特殊氣味。第一胎為女孩，生后數天不明原因死亡，具體不詳(家系圖見圖1)。2例患兒ETFDH基因發現復合雜合核苷酸變異：c.250G→A、c.498G→A，上述變異分別導致第84號氨基酸由丙氨酸變為蘇氨酸(p.Ala84Thr)、第166號氨基酸由蛋氨酸變為異亮氨酸(p.Met166Ile)，均為錯義突變。在受檢者ETFDH基因所發現的復合雜合變異分別遺傳自其父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式。對2例患兒及父母行遺傳代謝病相關基因二代測序(北京康旭醫學檢驗所)，結果(表1、圖2)顯示ETFDH基因復合雜合突變，故更改臨床診斷為戊二酸血癥Ⅱ型。回訪男性患兒，發現院外嘔吐再次發作，給予補液治療好轉；更改治療方案(增加維生素B2150mg/d口服，左旋肉堿1g/d輔助治療)。電話隨訪至今，2例患兒未再有嘔吐等異常發生。

○：正常女性；□：正常男性；?：死亡女性；●：患病女性；■：患病男性

圖1 家系圖

圖2 雙胞胎患兒及父母遺傳代謝病相關基因二代測序圖(圖注見表1)

2 討論

本文報道了2例誤診的戊二酸血癥Ⅱ型雙胞胎患兒，異卵雙生，11歲。根據其臨床表現、血串聯質譜、尿氣相質譜分析結果初步診斷為VLCADD，按VLCADD給予治療后仍有嘔吐，隨后進行相關基因二代測序，結果提示戊二酸血癥Ⅱ型，ETFDH基因復合雜合突變，核對測序結果，更改臨床診斷為戊二酸血癥Ⅱ型。兩患兒均有酮尿，尿有機酸分析亦提示酮尿，與戊二酸血癥Ⅱ型脂肪酸代謝障礙發病機制相悖，可能與酶的殘余活性、嚴重嘔吐、饑餓有關。根據相關基因測序報告結果，及時召回患兒繼續避免感染、腹瀉、饑餓等常規治療，添加維生素B2，同時給予左旋肉堿輔助治療，電話隨訪患兒未再嘔吐，活動耐力明顯好轉，繼續隨訪觀察。

戊二酸血癥Ⅱ型可分為新生兒期發病而無先天性畸形、新生兒期發病伴有先天性畸形和遲發型3種，其中新生兒期發病者病情危重，多在出生后數小時或數天出現代謝性酸中毒、低血糖、呼吸困難及高氨血癥等，并常有“汗腳樣”氣味。遲發型患者生后數周至成人均可發病，臨床表現多樣且無特異性，主要為間歇性肌無力，可有心肌、肝臟受累，部分患者可在應激狀態下急性發作，甚至危及生命[4]。該癥的臨床特點為代謝性酸中毒、高氨血癥、脂質沉積性肌病，以及反復發作的非酮癥性或低酮癥性低血糖[5]。此病在診斷上可根據尿液中大量戊二酸、乙基丙二酸、異戊酸及多種二羧酸作為診斷依據[6]，但間歇期可正常。目前基因診斷是確診的金標準。臨床疑診患者應盡早進行血串聯質譜、尿氣相質譜等相關檢查；基因檢測不僅能夠確診，而且對其治療和預后有指導意義。目前，對于戊二酸血癥Ⅱ型尚無特效治療方案，在飲食干預的基礎上補充核黃素、輔酶Q10以及肉堿可明顯改善癥狀和生化指標。

VLCADD是一種脂肪酸代謝障礙性疾病，為常染色體隱性遺傳，根據發病年齡及臨床表現分為：新生兒早發及嬰兒型、兒童型和遲發型。新生兒早發及嬰兒型又稱心肌病型，此型最常見，且病情兇險，死亡率高，表現為低酮性低血糖、心肌病、腦病、Reye綜合征。兒童型又稱肝病型，表現為低血糖和異常低血酮癥，肝臟腫大，幾乎不累及心肌。遲發型又稱肌病型，此型主要在青少年至成年期發病，臨床癥狀輕微，主要表現為肌無力、運動不耐受以及運動或感染后引發的橫紋肌溶解，較少發生低血糖[7-8]。VLCADD急性發作期可有低酮性低血糖、代謝性酸中毒、肌酸激酶等的升高，肌病型患者可有肌紅蛋白尿或伴有腎功能異常，肌肉活檢可發現肌肉組織中有大量脂滴蓄積于Ⅰ型肌纖維。目前診斷VLCADD最常用的方法是血串聯質譜分析，其中以肉豆蔻烯酰基肉堿作為最重要的指標，若其大于1 μmol/L可診斷為VLCADD[9]。基因突變分析是確診VLCADD的金標準[9]。VLCADD的治療原則是避免勞累、避免空腹[10]，給予高碳水化合物和低脂飲食，尤其限制長鏈脂肪酸的攝入，補充中鏈甘油三酯，對癥處理及預防和治療并發癥。2例患兒為11歲，且發病年齡9歲，臨床出現反復嘔吐、酸中毒、酮尿等，而無心肌、肝臟、肌無力等癥狀，患兒在臨床癥狀上不典型，但血尿串聯質譜檢測結果支持其診斷，這是導致誤診的一大原因。

戊二酸血癥Ⅱ型和VLCADD均屬于脂肪酸代謝障礙性疾病，可致多臟器損傷，臨床表現有相似之處，如代謝性酸中毒、抽搐、喂養困難等，均可累及心臟、肝臟、腎臟及運動系統，在臨床工作中不易鑒別。串聯質譜、氣相色譜技術是遺傳代謝病初篩手段，也是新生兒篩查的主要檢查[11-12]。尿或血中的代謝蓄積物分析可幫助篩選部分遺傳代謝病，檢查所需標本用量少、檢測時間短、成本低廉，對疾病診斷具有極高的敏感度和特異度，現已在我國較廣泛應用。遲發型MADD患兒尿中戊二酸、乙基戊二酸、異戊酸以及多種二羧酸等代謝物水平在疾病間歇期可正常，這給診斷帶來了困難。但兩患兒均有酮尿，有機酸尿液分析戊二酸水平正常，可出現陰性結果或其他非特異結果。本組2例戊二酸血癥Ⅱ型的代謝篩查結果誤導了對該病的及時正確診斷，提示臨床表現或生化檢測不完全符合或規范治療未達到預期效果時，應及時結合基因檢測，防止漏診、誤診。

本文2例患兒基因二代測序顯示ETFDH基因復合雜合核苷酸變異，均為錯義突變；上述變異均可導致蛋白質功能受到影響。ETFDH是位于線粒體內膜的單體蛋白，核黃素反應性MADD患者多攜帶ETFDH基因突變，基因診斷為金標準。戊二酸血癥Ⅱ型為常染色體隱性遺傳，該癥在臨床中較為罕見，異卵雙胞胎同時患病的概率更低，如若此患兒家屬有意再孕，可結合基因突變行產前診斷。因此提高MADD認識，積極開展生化和分子生物學研究，早期明確診斷，對降低病死率和改善患者生活質量對家庭行遺傳咨詢有重要意義。