上皮樣滋養細胞腫瘤4例臨床分析

邵世清，黃 貴， 田 君,張紅霞，王社蓮,張永艷

1) 河南大學淮河醫院婦產科 河南開封 475000 2) 河南大學淮河醫院病理科 河南開封 475000

上皮樣滋養細胞腫瘤(epitheliodtrophoblastictumor,ETT)是一種非常罕見的特殊類型滋養細胞腫瘤，迄今國內外僅有100余例的報道，占整個妊娠滋養細胞疾病的1.39%～2.00%[1]，其發病機制尚不明確，可發生肺、陰道、附件、盆壁、腎等多個部位的轉移[2]，具有癌的特征。有研究[3]表明ETT組織中含有來自父源的新等位基因和Y染色體基因位點，提示ETT來源于妊娠而非自身。為了提高對該疾病的認識，現收集河南大學淮河醫院婦產科診治的4例ETT患者資料，對其臨床特征、病理特點、免疫表型特點、治療及預后進行總結，報道如下。

1 病例資料

1.1一般資料4例均于2000年5月至2017年8月被河南大學淮河醫院收治，入院后常規進行病史采集、體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查。4例的基本資料見表1。其中1例發生闊韌帶轉移。

1.2影像學檢查彩超(圖1A)示：病灶位于子宮下段，包塊邊界清晰，其周邊具有低回聲暈帶，常見周邊型血流分布，呈環形，內部血流稀少或無顯示。MRI(圖1B)示邊界清晰的異常信號影，T1WI等信號或稍低，T2WI以稍高或等信號為主；增強掃描表現為輕度均勻或不均勻強化，內可見出血、壞死或囊變。

表1 4例ETT患者的基本資料

A:彩超；B：MRI

1.3病理表現2例通過診刮取得標本，另2例通過宮腔鏡檢查取得標本。 病理科常規給予HE染色及免疫組化染色，確診為ETT。采用國際婦產科聯盟(FIGO)滋養細胞腫瘤解剖分期和預后評分系統(2000年)[4]進行病理分期，病例1～4分別為4、5、4、7期。

4例病灶均位于子宮下段或宮頸處，病灶直徑3～6 cm，位于肌壁間，向宮腔突出，呈菜花狀或結節狀，質地偏軟，腫瘤切面灰黃或灰褐色，伴局部出血壞死，可呈囊實性或海綿狀。鏡下可見統一的單核中間滋養層細胞，呈巢狀或條索狀分布，可見嗜酸性玻璃樣物質沉積和細胞壞死，其圍繞腫瘤細胞形成大小不等的腫瘤細胞島，形成特征性的“地圖狀”壞死。腫瘤細胞中等大小，核卵圓形或圓形，染色較深，核仁小，易見核分裂象。多數腫瘤細胞胞質透明，少數為嗜雙色性；少部分腫瘤細胞胞質豐富，嗜酸性，核較大，染色深。腫瘤細胞巢中或腫瘤細胞之間表現出上皮樣細胞生長的特點。

免疫組化染色結果(圖2)顯示，細胞角蛋白(AE 1、3、7和18)、上皮性鈣黏附蛋白(E-cadherin)、表皮生長因子受體(EGFR) 和上皮膜抗原(EMA)、CD10、人類白細胞抗原G(human leukocyte antigen G，HLA-G)、P63均呈彌漫性陽性；少部分腫瘤細胞HCG陽性表達，黑色素瘤細胞黏附分子(Mel-CAM)、胎盤堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、人胎盤催乳素(hPL)呈局灶陽性表達；Ki-67指數為10%～25%。

A：上皮樣滋養細胞(HE)；B：EGFR;C：hPL;D:HCG;E:P63;F:Ki-67

1.4治療4例患者均無生育要求。與患者及家屬詳細溝通病情后，給予腹腔鏡全子宮切除術。手術均由經驗豐富的醫師實施，均順利完成。4例患者術后均恢復良好，術后1～2周開始化療。1例患者首先給予MTX單藥化療，肌內注射MTX 0.4 mg/(kg·d),連續5 d, 2個療程;血β-HCG下降不理想，改為EMA-CO方案化療2個療程，血HCG降至正常，繼續鞏固1個療程，共3個療程。余3例術后均采用EMA-CO方案化療3～5個療程。EMA-CO聯合方案:第1天， VP16靜脈注射100 mg/m2，Act-D靜脈注射0.5 mg，MTX靜脈注射100 mg/m2，MTX靜脈滴注200 mg/m2持續12 h；第2天， VP16靜脈滴注100 mg/m2，Act-D靜脈注射0.5 mg；第2天， 四氫葉酸(CF)靜脈注射15 mg，從靜脈注射MTX開始24 h后給藥，每12 h 1次，共2次；第4～7天無用藥；第8天，VCR靜脈注射1.0 mg/m2， CTX靜脈注射600 mg/m2。

1.5隨訪出院后3個月第1次隨訪，以后每6個月隨訪1次，3 a后每年隨訪1次直至終生。隨訪內容有詢問病史(包括腹痛、咳嗽、咯血等癥狀)，婦科檢查，血β-HCG檢測，必要時行盆腔超聲、X線胸片或CT檢查。4例均無復發，無死亡。

2 討論

ETT由Shih等[5]于1998年首次報道并命名，2003 年WHO將 ETT列入女性生殖系統腫瘤分類之中。ETT多見于育齡期女性，Keser等[6]報道ETT發病年齡為15～48歲(平均36.1歲)，通常在妊娠后1～18 a(平均 6.2 a)發病。本組4例發病年齡32～46歲，距前次妊娠時間8～118個月。有文獻[7]報道，ETT患者中繼發于足月妊娠、自然流產、葡萄胎的比例分別為67%、16%、16%，Shen等[8]報道轉移率為25%；本組4例符合上述特點。ETT患者主要臨床表現為異常陰道出血；當出現轉移后會出現相應的臨床癥狀，如下腹疼痛等，同時伴有β-HCG輕度升高，與胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental sitetrophoblastic tumor，PSTT)表現相似，但遠不及絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者的β-HCG水平高。有文獻[9]報道初次就診時約69%的患者β-HCG小于2 500 IU/L，本組血β-HCG值為188.6～3 320.8 IU/L。從上述分析可以看出，ETT缺乏特異性臨床表現，診斷比較困難，容易誤診為不全流產、CC、PSTT等。因此，應盡早通過診刮或宮腔鏡檢查取材進行病理檢查。

ETT是由絨毛膜型中間滋養葉細胞構成，腫瘤呈膨脹式生長，呈“地圖狀”或“島嶼狀”排列，腫瘤細胞圍繞血管壁，一般不侵犯血管壁；上皮性標志物AE(1、3、7和18)、E-cadherin、EGFR、EMA和CD10等均呈彌漫性陽性表達，滋養細胞標志物HCG、hPL、PLAP、Mel-CAM、P63等呈局灶性陽性表達，HLA-G呈強陽性表達,Ki-67指數為10%～25%。CC顯微鏡下可見滋養葉細胞、中間型滋養葉細胞和合體滋養葉細胞排列成巢狀或條索狀，腫瘤細胞異型性明顯，核分裂相明顯，腫瘤內無間質和血管，伴有明顯出血、壞死；HCG呈強陽性表達，P63 和hPL則呈陰性表達[10]，Ki-67指數大于50%[11]。PSTT顯微鏡下可見由形態單一的胎盤中間滋養葉細胞組成，腫瘤細胞體積較大，呈浸潤性生長，呈條索狀、片狀或島嶼狀排列，多向肌壁間浸潤性生長，常侵犯血管壁；HCG 呈陽性表達， h PL呈彌漫陽性表達，P63陰性[12]，Ki-67指數相對較低(15%～25%)[11]。

ETT是類似于PSTT的低度惡性腫瘤，發病率較低，生長緩慢，但很多病例具有較強的侵襲性及致命性的臨床表現。目前人們對其發病機制及生物學行為了解較少，仍缺乏統一規范的診療方案。通常采用手術為主、化療為輔的治療措施。對于解剖分期Ⅰ期、年輕有生育要求者，可行刮宮或局部病灶剔除術，保留子宮；若無生育要求，可行全子宮切除術，目前不常規考慮切除卵巢，不常規進行淋巴結清掃。對于Ⅱ～Ⅳ期患者，需給予全子宮切除及盆腹腔可疑病灶切除，是否有必要行盆腔淋巴結清掃仍有爭議。化療在ETT治療中的價值尚不確定，ETT化療指征也不明確，但對有高危因素的患者化療是必要的。有研究[13]認為，發病時間距末次妊娠時間大于2 a，浸潤深度，壞死組織占腫瘤比例，高倍鏡下核分裂象大于6/10 等為 ETT 的高危因素等。目前尚無統一化療方案，有文獻[14]報道的聯合化療方案有EMA-CO、EMA-EP及FAEV等。謝辛等[4]認為術后HCG正常后，低危患者至少鞏固化療1個療程，通常共2～3個療程；高危患者繼續化療3個療程，其中第一療程必須為聯合化療。本組3例術后采用EMA-CO聯合方案，1例MTX單藥化療失敗后改EMA-CO方案，均治愈，提示EMA-CO聯合方案在ETT治療方面有一定優勢。也有研究者[15]認為，手術聯合術后化療與單獨手術相比，并不能使患者獲益。對于ETT術后化療與否、化療的指征、化療方案的選擇，以及化療效果的評價均有待進一步總結。