HIV/AIDS預后的Aalen模型分析

張衛萍,譚潔冰,施學忠,賈曉燦,夏振華,馮 宇,李一凡,楊永利

鄭州大學公共衛生學院衛生統計學教研室 鄭州 450001

隨著HIV/AIDS抗病毒治療(antiretroviral treatment, ART)的推廣，HIV/AIDS患者的生命得以延長，年病死率呈現下降的趨勢[1]。但是我國人口眾多，HIV/AIDS患者的絕對數依然龐大。根據2018年第二季度AIDS的最新疫情報告，我國HIV/AIDS現存活人數多達82萬，死亡人數將近26萬，HIV/AIDS的防治任務依然十分嚴峻[2]。

在艾滋病的預后研究中，Cox模型依然是最常用的方法，然而多數學者在應用該方法時，假定自變量對結局變量的效應恒定，未考慮是否滿足比例風險(proportional hazards，PH)假定。一個人從感染HIV到因AIDS死亡，一般需要10～11 a的時間[3]。在這個過程中，ART狀況、確診時病程、感染途徑以及基線CD4+T淋巴細胞計數對生存結局的影響可能會隨時間發生改變。若強行使用Cox模型進行分析，結果會產生偏差[4]。對于不符合PH假定的協變量，常規的處理方法是在Cox模型中加入協變量與時間的交互項，但在實際研究中較難找到準確的交互作用結構形式；或者采用分層分析法，該方法要求以時依協變量作為分層因素而不是作為解釋變量進行分析，因此無法探索其對生存結局的影響。Aalen[5-6]提出的加法危險率模型又被稱為Aalen模型，可以處理具有時依協變量的數據。本研究采用Aalen模型分析HIV/AIDS確診時病程和ART對預后影響程度的時間變化趨勢，進而探明ART的關鍵期。

1 對象與方法

1.1研究對象采用回顧性隊列研究的方法，收集河南省某艾滋病疫情高發地區1995年至2016年期間確診的14 906例HIV/AIDS患者的基線及隨訪信息，包括人口學資料、確診時病程、是否接受ART、感染途徑、基線CD4+T淋巴細胞計數以及生存狀況等。經清洗和篩選，排除外籍地(n=35)、無隨訪信息(n=264)、邏輯錯誤(n=26)以及無抗病毒治療信息(n=292)的患者，最終納入14 289例。以確證HIV陽性日期作為觀察起點，終點事件為死亡(全死因)，隨訪截止時間為2016年5月1日。

1.2模型簡介

1.2.1 Aalen模型 Aalen模型基本公式為

基于權重函數計算檢驗統計量TST

TST是各時間點累積回歸系數估計值的加權總和，可以用來檢驗各協變量有無統計學意義。若TST>0，表明協變量的整體效應為危險因素；反之，則為保護因素。

1.2.2 分段回歸模型 利用分段回歸模型[7]尋找累積回歸系數隨時間變化的拐點，其方程結構如下：

其中，y為因變量，x為自變量，ε為隨機誤差，k為拐點，β1和β2分別表示拐點前后的回歸系數。基于最大似然法的原理求得拐點：分別計算每個自變量所給出的分段回歸模型似然值，若自變量在k處使得模型取得最大似然值，則k為拐點。通過Wald檢驗判斷拐點前后回歸系數的差異性，其無效假設為β2-β1=0，若β2-β1≠0，則認為拐點前后回歸系數差異有統計學意義。

1.3統計學處理利用Microsoft Excel 2010建立數據庫，采用R 3.5.0和Empower Stats對數據進行分析。利用Grambsch-Therneau檢驗法并結合圖示法判斷PH假定是否成立；應用Aalen模型分析調整混雜因素前后是否接受ART及確診時病程等因素對HIV/AIDS預后影響程度的時間變化趨勢；通過分段回歸模型尋找累積回歸系數隨時間變化的拐點，雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1研究對象一般信息詳見表1。14 289例HIV/AIDS患者中，男性占53.6%，確診時年齡30～44歲者占52.1%，已婚有配偶者占67.3%，農民占89.5%；56.4%的患者在首次確診時已經發展成AIDS，73.8%的患者通過血液傳播感染HIV，16.6%的患者在整個隨訪期間從未接受過ART，基線CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL者占41.5%。

表1 HIV/AIDS患者一般信息

2.2Aalen模型分析結果Aalen模型分析結果見表2。在調整混雜因素前，確診時病程、是否接受ART、感染途徑以及基線CD4+T淋巴細胞計數這4個變量對HIV/AIDS的預后有影響；調整性別、確診時年齡、文化程度、婚姻狀況和職業后，這4個變量對HIV/AIDS預后的影響仍有統計學意義。

各變量圖示法PH假定結果見圖1。Grambsch-Therneau檢驗結果表明，確診時年齡、文化程度、婚姻狀況、確診時病程、是否接受ART、感染途徑及基線CD4+T淋巴細胞計數均不滿足PH假定，不宜應用Cox模型，因此采用Aalen模型進行預后分析。

以生存時間為橫軸，以累積回歸系數為縱軸繪制累積回歸系數圖(圖2)，可以直觀反映協變量在各時段風險函數的變化趨勢?？梢钥闯?，接受ART的累積回歸系數隨時間的變化呈現非線性關系，且接受ART的患者死亡風險低于未接受ART者；分段回歸模型結果顯示，累積回歸系數在8 a(拐點)之前下降趨勢明顯，其后平緩，拐點前后回歸系數差異有統計學意義(β=0.112，95%CI為0.109～0.115)。確診時處于AIDS階段的患者死亡風險高于HIV感染者；分段回歸模型結果顯示，累積回歸系數在5 a(拐點)之前上升趨勢明顯，其后平緩，拐點前后回歸系數差異有統計學意義(β=-0.044，95%CI為-0.045～-0.044 )。

表2 HIV/AIDS患者預后影響因素Aalen模型分析結果

*：調整了性別、確診時年齡、文化程度、婚姻狀況和職業

A：性別：B：確診時年齡；C：文化程度；D：婚姻狀況；E：職業；F：確診時病程；G：感染途徑；H：是否接受ART；I：基線CD4+T淋巴細胞計數

圖1生存曲線

A：感染途徑；B：確診時病程；C：是否接受ART；D：基線CD4+T細胞計數

3 討論

既往研究[8]發現是否接受ART是HIV/AIDS的預后影響因素，但是其對HIV/AIDS預后影響程度是否隨時間變化，目前未見報道。本研究通過回顧性隊列研究的方法，基于Aalen模型分析了HIV/AIDS預后影響因素的時間變化趨勢。研究結果顯示，接受ART的累積回歸系數在8 a之前下降趨勢明顯，其后平緩;說明ART可以降低HIV/AIDS患者的死亡風險，其對生存結局的效應主要體現在確診HIV陽性后的前8 a。ART主要通過抑制病毒復制，重建免疫功能，延緩疾病進展，進而延長HIV/AIDS患者的生存時間[9]。因此，在HIV/AIDS防治工作中，應鼓勵HIV/AIDS患者在確診后盡早并且堅持接受ART。

本研究結果還顯示，確診時病程為AIDS的累積回歸系數在5 a之前上升趨勢明顯，其后平緩;說明確診時已發展成AIDS的患者死亡風險高于HIV感染者。累積回歸系數圖顯示基線CD4+T淋巴細胞計數≥500個/μL的HIV/AIDS患者死亡風險低于<500個/μL者。基線CD4+T淋巴細胞計數越高，機體的初始狀態免疫功能越好，因此HIV/AIDS患者的死亡風險較低。綜合確診時病程和基線CD4+T淋巴細胞計數兩個因素對HIV/AIDS預后的影響，提示早診斷對改善HIV/AIDS預后也至關重要。由于本研究主要關注具有檢測結果的CD4+淋巴細胞計數對預后的影響，未檢測為混合型，其情況比較復雜，這部分患者的CD4+淋巴細胞計數可能<200個/μL，甚至比200個/μL的水平更低，這可能是造成曲線位于上方的原因。此外，通過血液傳播的患者有較高的死亡風險，這與既往的研究[10]結果一致。有研究[11]發現與通過性傳播感染的患者相比，通過血液傳播感染的患者血漿HIV載量較高，而CD4+T淋巴細胞計數較低，這可能是導致其死亡風險較高的原因。值得注意的一點是，圖2A、D中曲線的末端變化劇烈，其原因尚不清楚，需進一步考證。受資料來源的限制，本研究未深入分析ART依從性和持續時間對HIV/AIDS預后的影響。

總之，該研究主要探索了確診時病程和ART對HIV/AIDS預后影響程度的時間變化趨勢和ART治療的關鍵期，為HIV/AIDS的防治提供了依據。