莪術油注射液治療輪狀病毒性腸炎的療效及安全性Meta分析

王 璐 ，唐少文 ，徐 航 ，葛衛紅 △

（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，江蘇 南京 210008； 2.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 210009； 3.南京醫科大學公共衛生學院，江蘇 南京 211166）

輪狀病毒（RV）感染是5歲以下兒童嚴重脫水性胃腸炎的主要原因，盡管早已開始進行輪狀病毒疫苗的接種，但低收入國家仍然有每年大于50萬人死于輪狀病毒感染[1]。我國在輪狀病毒感染相關發病率仍很高，每年有1 210萬例發生[2]。及時補充由嘔吐和腹瀉所丟失的水和電解質是臨床治療輪狀病毒腸炎常用和有效的方法，在口服補液基礎上佐以藥物治療，可防止電解質紊亂，一定程度上可抑制病毒的增殖[3]。近年來，中藥治療輪狀病毒腸炎取得了一定的進展，且不良反應小，如莪術油注射液治療輪狀病毒腸炎多有報道。本研究中基于系統評價的方法對目前莪術油注射液治療輪狀病毒腸炎的效果進行Meta分析，以期為輪狀病毒腸炎的治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 研究方法

文獻檢索與管理：以“莪術油注射液／輪狀病毒性腸炎”為關鍵詞檢索 CNKI，CBM，WanFang Data，VIP 數據庫，檢索策略為“莪術油注射液”or“莪術油”and(“利巴韋林”or“病毒唑”或“三氮唑核苷”)and(“輪狀病毒性腸炎”or“病毒性腸炎”or“腹瀉”)。檢索時間自數據庫收錄至2017年8月。文獻采用NoteExpress 2進行管理。

文獻納入標準：根據PICOS原則構建納入標準。研究對象患有輪狀病毒性腸炎；干預措施為莪術油注射液；對照措施為利巴韋林注射液；臨床結局指標至少包括有效率；研究類型為隨機對照試驗（RCT）；中文文獻。

文獻排除標準：重復發表；數據不完整，且聯系作者未能獲取；存在明顯設計錯誤。

文獻篩選與評價：由2名研究者獨立閱讀所獲文獻題目、摘要和全文，依據納入和排除標準篩選文獻，并交叉核對，如有分歧由雙方討論決定。文獻質量評價按改良 Jadad量表[4－5]評分法進行，1～3分為低質量，4～7 分為高質量。

1.2 數據提取與統計學處理

根據研究目的編制文獻信息提取表，提取內容包括文獻基本信息、研究對象信息、治療措施、結局指標和文獻質量評價等。采用Excel軟件構建信息錄入系統，兩組有效率的差異采用相對危險度（RR）及95%可信區間（95%CI）表示。將結果輸入 RevMan5.3軟件進行數據處理，采用 χ2檢驗和 P值分析各研究間的異質性，并用 I2評價異質性大小，以判斷多個研究結果的總體效應是否一致，若效應一致（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析。對個別文獻分析結果進行定性描述。發表偏倚采用Egger′s檢驗，P＜0.05為存在發表偏倚；當存在發表偏倚時，采用剪補法（trim and fill method）對結果進行修正，并基于貼補后的漏斗圖估計合并效應量的真實值。發表偏倚評估及剪補法均采用STATA 12.0軟件完成。

2 結果

2.1 一般情況

通過關鍵詞檢索，共檢索到文獻969篇，其中CBM 175篇，WanFang 195篇，CNKI 228篇，VIP 370篇，PubMed 1篇。通過 NoteExpress軟件及手工排除重復文獻457篇，通過閱讀標題及摘要，排除不相關文獻173篇，通過閱讀全文，再排除不相關文獻327篇，最終納入12篇文獻，1 176例患者（干預組622例，對照組554例）。納入研究的患者一般情況見表1，其中有10篇文獻[6 －7，9－12，14－17]區分了男女性別，6 篇文獻[6，8，10－11，14，16]匯報了合并用藥，9 篇文獻[7－14，17]匯報了療程。12 篇RCT Jadad量表質量評價得分為2～3分，其中3篇文獻[9，15,17]為 0 分，1 篇文獻[13]為 1 分，6 篇文獻[7－8，10－12，16]為 2 分，2 篇文獻[6，14]為 3 分，詳見表 2。

表1 納入文獻的一般情況

表2 納入文獻的質量評分(分)

圖1 基于有效率的Meta分析森林圖

2.2 Meta分析結果

有效率：納入12篇文獻均報道了有效率，異質性檢驗分析顯示，12項研究不存在統計學異質性（P＝0.27，I2＝0.18）。采用固定效應模型分析，合并分析結果顯示干預組有效率高于對照組[RR＝1.29，95%CI(1.22，1.36）]，且差異有統計學意義（P ＜0.000 01）。詳見圖 1。

圖2 剪補法評估后所得漏斗圖（圖中方塊表示剪補后增加的2個點）

其他結局指標：文獻[15]詳細報道了干預組大便性狀恢復天數為 3.51 d，無嘔吐 2.20 d，大便次數正常2.10 d，發熱恢復正常（36 ～ 37.3 ℃ ）2.05 d；對照組大便性狀恢復 5.52 d，無嘔吐 3.7 d，大便次數正常 4.85 d，發熱恢復正常（36 ～37.3 ℃）4.85 d。

不良反應：文獻[8]報道莪術油注射液與氨芐青霉素聯用時出現1例皮疹，但并不明確皮疹是由莪術油注射液引起。文獻[11]報道，莪術油注射液滴注過程中出現患兒哭鬧，面色潮紅，減慢滴速后緩解。

2.3 發表偏倚檢驗

發表偏倚評估顯示，納入12個研究存在一定的發表偏倚（t＝3.69，P ＝0.004）。經剪補 2 個研究后再進行 Meta 分析，結果顯示，RR＝1.232，95%CI(1.150，1.320)，Q ＝21.040，df＝13，P ＝0.072，詳見圖 2。說明剪補前后均提示干預組有效率高于對照組，表明相關性結論穩定、可靠。

3 討論

20世紀70年代，國外研究證明，病毒性腸炎主要病原為輪狀病毒，多見于小兒秋季腹瀉[18]。嬰幼兒時期，因兒童消化系統發育不成熟，胃酸和消化酶分泌少，機體防御功能差，血清免疫球蛋白和腸道分泌型IgA均較低，易患輪狀病毒性腸炎。以往基層醫生多用頭孢菌素預防感染，不僅療效不理想，還會給患者帶來沉重的經濟負擔[19]。

莪術油注射液是中藥莪術精加工而成，具有見效快、療效好、經濟方便、不良反應小的優點[20]。莪術性溫，味苦、辛，可行氣破血、消積止痛。莪術油的主要成分分為多種倍半萜類，包括莪術醇、吉馬酮、α－蒎烯、β－蒎烯、莪術二酮、欖香烯等[21]；莪術油具有強大的抗菌、抗病毒作用[12]。輪狀病毒能引起人和動物腹瀉，一般感染人的輪狀病毒為A，B，C 3組病毒，輪狀病毒胃腸炎是病毒性腸炎中常見的一種，其中以A組最常見，是嬰幼兒腹瀉的首要病原。目前，及時補充由嘔吐和腹瀉所丟失的水和電解質是臨床治療輪狀病毒腸炎常用且有效的方法，治療輪狀病毒的藥物包括微生態制劑、抗病毒藥物、免疫調節劑、消化道黏膜保護制劑、中藥制劑等[22]。其中，微生態制劑(益生菌、益生元和合生元三大類)具有補充微生物或促進宿主中有益微生物的生長，維持調整微生態平衡，達到防治疾病和增進宿主健康的作用[23]。

目前，臨床用于直接作用于輪狀病毒的藥物大多為廣譜病毒藥，如更昔洛韋、利巴韋林、潘生丁、干擾素等，其中利巴韋林進入被病毒感染的細胞后能迅速磷酸化，抑制肌苷單磷酸脫氫酶和mRNA鳥苷酸轉移酶，影響病毒RNA和蛋白質合成，使輪狀病毒復制與傳播受到抑制[24]。此外，針對患兒機體免疫功能低下的狀態應用免疫調節劑，可增強機體的免疫功能，從而達到治療輪狀病毒腸炎的效果，如胸腺肽、干擾素等應用后可立即引起機體發生短暫而又廣泛的免疫增強作用[25]。中藥治療輪狀病毒腸炎毒副作用小，可通過較為柔和的手段調整患兒腸道狀況，緩解癥狀。中藥莪術油不僅可抑制病毒，且能活血化瘀、消積止痛、芳香開胃，從而改善微循環，促進受損上皮細胞的再生，促進腸道對水和電解質的回吸收[13]。

本研究中比較了莪術油與利巴韋林治療輪狀病毒性腸炎的效果，最終納入了12篇文獻均為中文文獻，總體文章質量不高，除了有效率比較之外，其余指標的文獻量很少，未能進行多指標的Meta分析。雖然本次Meta分析結果顯示莪術油注射液治療輪狀病毒性腸炎效果良好，但由于受納入文獻數量和質量的局限，有必要開展更多設計嚴謹、大樣本、多中心的RCT佐證，為莪術油注射液擴大臨床應用范圍提供高質量證據。