補肺活血膠囊聯合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓臨床研究*

林 毅 ，宋浩明

（1.上海市普陀區石泉街道社區衛生服務中心，上海 200061； 2.上海市同濟醫院心血管內科，上海 200333）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于有毒氣體或顆粒引起的肺泡或氣道異常，臨床特征為持續性氣流受限和呼吸道癥狀，臨床表現為喘息、胸悶、氣短、咳嗽等[1]。肺動脈高壓（PH）是COPD常見并發癥，常因肺血管阻力升高和肺動脈壓力增大所致，最終會引發右心衰竭[2]。COPD并PH多發于老年人群，大多采用藥物治療[3]。他汀類藥物具有調節血脂、抗炎、改善血管內皮細胞功能等多種作用，還能有效延緩COPD患者肺功能惡化，提高生活質量，降低并發癥發生率和病死率[4－5]。目前，西醫治療PH及血液黏度增高等的療效不佳。中醫認為，COPD并PH主要是由于肺脾腎三臟氣虛所致，治療應以補肺納腎、健脾益氣、活血通絡為宜[6]。補肺活血膠囊是由黃芪、赤芍、補骨脂3味中藥制備而成的中成藥，具有補肺、益腎、活血作用[7]。本研究中探討了補肺活血膠囊聯合辛伐他汀治療COPD并PH的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫學會呼吸病分會慢阻肺學組制訂的COPD的診斷標準[8]；符合PH篩查診治專家共識制訂的PH的診斷標準[9]；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：非COPD引起的PH；伴有心血管疾病；伴有肝腎等疾病；精神障礙。

病例選擇與分組：選取醫院2015年1月至2017年12月收治的COPD并PH患者93例，按隨機數字表法分為對照組(46例)和治療組(47例)。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予常規治療，包括吸氧、利尿、強心、祛痰、抗凝、糖皮質激素、血管支氣管擴張、無創機械通氣等。對照組患者給予辛伐他汀片（西南藥業股份有限公司，國藥準字H20123419，規格為每片20 mg）口服，每次20 mg，每日1次；治療組患者在對照組治療基礎上聯合給予補肺活血膠囊（廣東雷允上藥業有限公司，國藥準字 Z20030063，規格為每粒 0.35 g）口服，每次1.4 g，每日3次。兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，以 2 000 r／min 的轉速，13.5 cm 的離心半徑，離心15 min分離血清，于2～8℃冰箱中保存備用。檢測并比較治療前后肺功能相關指標，包括肺活量（FVC）、第 1秒用力呼氣容積（FEV1）、肺動脈收縮壓（PASP）及血清腦鈉肽（BNP）水平。FVC及FEV1的檢測采用耶格Master Screen diff肺功能儀，PASP的檢測采用飛凡M2540A型多普勒超聲儀，血清BNP水平的檢測采用雙抗夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法，檢測試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。檢測并比較治療前后凝血指標，包括凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原（FIB）水平，均采用PRECELLC2000－A型血凝儀檢測。采用雷度ABL90x型血氣分析儀檢測并比較治療前后的血氣指標，包括動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。采用751分光光度儀檢測并比較治療前后血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）水平。

臨床療效[8]：顯效為PASP≥15%，PaO2無變化；有效為PASP減少5% ～15%，PaO2無明顯變化；無效為PASP減小不足5%或上升，PaO2下降。總有效＝顯效＋有效。記錄并比較治療過程中不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件處理。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，數據正態分布，方差齊性，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。兩組治療過程中均無嚴重不良反應發生。

3 討論

長期的COPD及支氣管周圍炎性反應會引起肺血管炎、管腔狹窄、管壁增厚、管壁纖維化甚至管腔閉塞，增大肺血管的阻力，最終導致PH[10]。目前，臨床治療COPD并PH主要采用吸氧、利尿、祛痰、強心、抗凝、血管支氣管擴張、無創機械通氣、糖皮質激素等措施，但大多COPD并PH患者伴有不同程度的糖尿病、高脂血癥、高血壓等基礎疾病，且患者機體抵抗力弱，導致療效不佳[11]。辛伐他汀為選擇性戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除能調血脂外，還具有抗凝、抗氧化、抗血小板聚集、促進心肌重構、改善肺功能等作用[12]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后肺功能相關指標比較（s）

表3 兩組患者治療前后肺功能相關指標比較（s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。下表同。

FVC（% ） FEV1（% ） PASP（mmHg） BNP（pg／mL）組別對照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前59.33 ± 7.15 59.21 ± 8.02 0.076 0.470治療后68.56 ± 10.05*76.24 ± 10.41*3.618 0.000治療前41.98 ± 8.10 42.04 ± 8.37 0.035 0.486治療后48.71 ± 9.22*55.61 ± 10.04*3.450 0.000治療前53.03 ± 7.21 52.97 ± 7.18 0.040 0.484治療后46.27 ± 6.11*39.04 ± 5.28*6.110 0.000治療前627.28 ± 40.51 626.62 ± 41.18 0.078 0.469治療后540.39 ± 35.57*426.74 ± 31.15*16.402 0.000

表4 兩組患者凝血指標比較（s）

表4 兩組患者凝血指標比較（s）

TT（s） APTT（s） PT（s） FIB（g ／L）組別對照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前11.50 ± 0.83 11.52 ± 0.91 0.110 0.456治療后12.28 ± 0.95*13.84 ± 1.02*7.628 0.000治療前29.03 ± 2.05 29.08 ± 2.14 0.115 0.454治療后31.19 ± 2.40*34.75 ± 2.52*6.974 0.000治療前10.58 ± 1.13 10.60 ± 1.15 0.085 0.466治療后11.40 ± 1.24*12.43 ± 1.30*3.908 0.000治療前5.08 ± 0.54 5.10 ± 0.57 0.174 0.431治療后4.17 ±0.42*3.40 ±0.35*9.613 0.000

表5 兩組患者血氣指標及血清NO和NOS水平比較（s）

表5 兩組患者血氣指標及血清NO和NOS水平比較（s）

組別對照組(n＝46)治療組(n＝47)t值P值PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg) NO（μmol／L） NOS（μmol／L）治療前57.90 ± 5.17 58.02 ± 5.44 0.109 0.457治療后86.33 ± 5.69*93.47 ± 6.08*5.844 0.000治療前61.15 ± 3.14 61.08 ± 3.22 0.070 0.472治療后41.19 ± 3.01*36.15 ± 2.76*8.419 0.000治療前21.45 ± 4.81 21.53 ± 5.02 0.078 0.469治療后43.14 ± 5.67*58.08 ± 6.33*11.980 0.000治療前11.54 ± 2.60 11.63 ± 2.71 0.163 0.435治療后22.85 ± 3.51*31.13 ± 4.01*10.587 0.000

中醫認為，COPD并PH屬“肺脹”范疇，病因為慢性咳嗽、咳痰，久咳久喘會傷及肺臟，引起肺氣虛，而脾與肺五行為母子關系，肺病可及脾，導致肺、脾兩虛，另外，肺與腎五行為母子關系，肺病可及腎，導致肺腎兩虛，最終發展為肺脾腎三臟氣虛，氣虛則血液運行無力，導致血瘀，久病可入絡，故血瘀、痰濁為標實之證，肺脾腎三臟氣虛為本虛之證，故治療應以補肺納腎、健脾益氣、活血通絡為宜[13－14]。補肺活血膠囊具有補肺、益腎、活血作用，黃芪可通過抑制肺血管收縮、肺血管結構重建及限制氧自由基對肺動脈的損傷來降低肺動脈高壓，赤芍具有抗氧化、保護血管內皮損傷、降低血液黏稠度的作用，補骨脂具有抗菌、增強機體免疫力的作用[15]。

本研究結果顯示，治療組總有效率優于對照組（P＜0.05），提示聯合治療有協同增效作用。兩組治療后的 FVC和 FEV1均明顯高于治療前，PASP及血清BNP水平均低于治療前，且治療組FVC，FEV1，PASP及血清BNP水平變化均優于對照組（P＜0.05），提示兩者均有改善心肺功能的作用，聯合治療能明顯降低肺動脈收縮壓，改善心肺功能[16]。兩組治療后的TT，APTT，PT均明顯大于治療前，FIB水平均低于治療前，且治療組上述指標變化均優于對照組（P＜0.05），提示聯合治療能改善血液高凝狀態。兩組治療后的PaO2均明顯高于治療前，PaCO2均明顯低于治療前，且治療組的變化均優于對照組（P＜0.05），提示聯合治療能明顯改善血氣水平。兩組治療后的血清NO和NOS水平均明顯高于治療前，且治療組均明顯高于對照組（P＜0.05）。提示聯合治療能明顯升高血清NO和NOS水平。COPD并PH患者體內的血清NO和NOS水平均明顯低于正常水平。NO是一種由NOS催化 L－精氨酸生成的氣體信號分子，其血清水平升高能促進血管平滑肌細胞的凋亡，抑制肺血管重構，舒張肺血管，減輕肺動脈高壓[17]。推測聯合治療的作用機制可能與調控氣體信號分子NO和NOS有關。本研究結果顯示，兩組治療過程中均無嚴重不良反應發生，提示聯合治療不良反應較少，安全性較好。

綜上所述，補肺活血膠囊聯合辛伐他汀治療COPD并PH的臨床療效顯著，可明顯降低肺動脈收縮壓，改善心肺功能、血氣水平及血液高凝狀態，升高血清NO和NOS水平，且安全性較好。