基因治療，知易行難

鹿擲

醫學上有許多難題，比如癌癥、免疫缺陷病等，這些疾病使用傳統的醫藥幾乎無法根治，于是科學家將眼光投放在了基因治療上，想要通過一些技術手段將外源的正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病。由于基因治療技術可以設計、編碼基因，所以人們也想使用這一技術來改造基因，增強人體功能。

作為未來醫學新的發展方向，基因治療一直頗受重視，甚至被冠以“醫學革命”的稱號。但基因治療的時代真的到來了嗎？

基因編輯技術存在缺陷

每當現在的新聞報道談到基因治療時，總會提到最流行的基因編輯技術——CRISPR。病毒能把自己的基因整合到細菌基因中，利用細菌的細胞工具為自己的基因進行復制服務，于是，細菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進化出了自己特有的CRISPR免疫系統。這個系統實際上是一段25至50個堿基對的重復序列被單一序列間隔開的基因。每當病毒入侵，兩個重復序列間的“間隔”就會被病毒DNA替換，細菌用這種方式記住病毒的DNA，為病毒的再次入侵做準備。Cas基因位于CRISPR附近，Cas基因一旦被激活，就會產生一種特殊的蛋白質——Cas酶，這些Cas酶能夠充當切割DNA的“分子剪刀”。當病毒再次入侵時，被“記憶”在CRISPR中的病毒DNA會轉錄成RNA，這些RNA起到了向導的作用，能夠定位侵入的病毒DNA，結合Cas酶一起將侵入的病毒DNA剪切掉。

盡管CRISPR有很多的優點，但是它也存在一些問題，導致我們不能毫無顧忌地使用它。首先，它并不是完全精確的。在30億對堿基序列中，除了我們的目標基因，還有大量的空間，這意味著失準的可能性非常的大。在修改人類基因組時，一點點失敗的可能都是不被允許的，因為這可能導致癌癥、細胞凋亡或者其他意想不到的負面影響。

其次，我們的細胞不能容忍Cas9蛋白。Cas9蛋白來自于細菌，當我們的免疫系統看到一個細菌蛋白時，它會對潛在威脅發起攻擊。如果你正在編輯一個單細胞的人類胚胎，這并不是什么嚴重的問題，但如果你正在治療一個生病的成年人，這可能會進一步觸發他們已經壓力重重的免疫系統。

CRISPR的研究人員正在努力尋找能夠解決這兩個問題的改進方法，比如修改RNA提高準確性，構建人造的Cas蛋白等。雖然與之前的技術相比，CRISPR已經是一個巨大的進步，但是如果要等到它能夠真正被應用的那天，我們還有很長的路要走。

癌癥變體復雜多樣

癌癥的患病機理與微生物入侵致病不同，如果疾病是由細菌感染造成的（比如結核病），我們只需要消滅細菌，疾病就會消失，但癌細胞是人體內自生的一種變異細胞，它具有無限增殖、可轉化、易轉移的特點，所以物理切除和化療等都不能保證癌細胞被清除干凈，而且這兩種方法只是治標不治本。

正常情況下，一個細胞內的所有機制都在正常工作，細胞有分工，不同種類的細胞會在我們體內儲存脂肪、傳輸氧氣或者傳遞信息。隨著時間的推移，細胞積累突變，會對DNA造成隨機損傷，最終導致細胞機制的錯誤，使其不再工作。在大多數情況下，細胞檢測到自己不能再工作，就關閉自己，這被稱為細胞凋亡。但在某些情況下，細胞并沒有關閉，而是開始失控地生長，因為它試圖理解自己目前錯誤且混亂的基因指令。這就是產生癌細胞的原因。

基因鏈非常的長，成千上萬種基因變異的組合可能導致細胞的癌變，而且在一種可能導致癌變的組合里，也并不只有一兩個突變，而是幾十到幾百個DNA指令不再正確。基因治療只能一次修復一個突變，但是對于癌癥，我們需要同時改變好幾處堿基序列，這是一個非常龐大的任務。雖然基因治療未來的主要應用之一是治療癌癥，但是每種癌癥的變體都需要不同的治療方法。因此，雖然我們的愿景是非常美好的，但想要真正通過基因治療癌癥仍就困難重重。

基因并非決定因素

在今天的遺傳學中，特征的復雜性是一個巨大的挑戰，個體的差異和基因的表達會受到環境的影響。想象一下，如果一個小孩在完全不同的兩種環境下成長，其中一種是充滿關愛，重視教育和尊重個性表達的環境，另一種是難以維持溫飽，缺少關愛，得不到教育的環境，他在智商測試中會得到同樣的分數嗎？顯然是不會的。

環境對于某些特征起著巨大的作用，而一個特征越復雜，環境對它的貢獻也越大。智力是我們能說出的最復雜的特征之一，它不是我們能夠從基因上完全預測或控制的東西。現在很多人都想知道像CRISPR這樣的技術是否會被用來制造經過基因編輯的超智能嬰兒。至少在短期內，答案是否定的。首先，我們不知道哪些基因可以提高智力，而且即使我們打開這些基因，這些“超級嬰兒”成長的環境對他們智力的影響要遠遠大于他們的基因。

即使是我們認為比較簡單的而且受遺傳因素影響較大的特征，比如身高，也很難通過基因改造控制。最近的一項研究顯示，超過180個不同的位點（人類基因組上的特定位置）與身高相關。從基因上來說，塑造下一個姚明不是一件簡單的事情，它需要數百個基因開關精準的組合，然后，孩子還需要適當的飲食和運動來實現這個高度的潛力。

雖然基因治療有著巨大的潛力和優點，但是重重阻礙讓它的臨床應用難以實現。醫學界目前還只能進行一些最簡單的基因治療，例如，如果某些疾病是由單一基因損壞引起的，我們可以通過對個人基因組的一次修改解決問題。但更復雜的基因治療還需要等待更新的技術突破。