艾拉莫德治療干燥綜合征療效及機制研究*

張 靜，沈斯瑤

西安市第五醫(yī)院(西安 710082)

原發(fā)性干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于女性，且患者多集中于20～50歲年齡層[1]。據(jù)報道[2]，本病的人群發(fā)病率約0.3%～0.8%，患者臨床表現(xiàn)為口干、口臭、眼干、唾液腺腫大等，目前原發(fā)性干燥綜合征的常規(guī)治療以免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為主，但效果并不理想[3]。艾拉莫德是新型類風(fēng)濕性藥物，有利于減少淋巴細胞浸潤，可通過對免疫指標(biāo)的改善抑制免疫球蛋白G的產(chǎn)生，但目前，艾拉莫德片的臨床適應(yīng)證中，并不包括原發(fā)性干燥綜合征，多用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[4]，有關(guān)艾拉莫德片治療原發(fā)性干燥綜合征的有效性、安全性及可能機制的研究均較為缺乏。本文以2016年7月至2018年7月收治的原發(fā)性干燥綜合征患者86例展開分析，觀察艾拉莫德治療干燥綜合征的療效及其可能機制，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1 研究對象 本研究為前瞻性研究，獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。病例收集時間為2016年7月至2018年7月，共入選原發(fā)性干燥綜合征患者86例。按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，各43例。治療組男11例、女32例；年齡26～63歲，平均(40.35±9.41)歲；病程1～4年，平均(2.31±0.61)年；首發(fā)癥狀：眼干20例、口干16例、腰痛7例。對照組男14例、女29例；年齡24～61歲，平均(41.03±10.01)歲；病程1～3年，平均(2.20±0.52)年；首發(fā)癥狀：眼干17例、口干18例、腰痛8例。兩組性別、年齡、病程、首發(fā)癥狀的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②干燥綜合征患者報告指數(shù)(EULAR sjogren's syndrome patients reported index，ESSPRI)>5分；③干燥綜合征疾病活動指數(shù)(EULAR Sjogren's syndrome disease activity index, ESSDAI)>8分；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶<1.5倍正常上限，血肌酐處于正常水平；⑤血小板計數(shù)≤80×109/L；⑥免疫球蛋白≥16 g/L；⑦Schirmer試驗(淚液分泌試驗)陽性(<5 mm/5 min)；⑧干燥綜合征目前尚不屬于艾拉莫德的適應(yīng)證，故已事先交代治療風(fēng)險，患者知情后簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前6個月內(nèi)應(yīng)用過免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；②類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他免疫系統(tǒng)疾病者；③伴嚴(yán)重心腦血管、血液系統(tǒng)疾患者；④曾接受頭頸部放射治療患者；⑤有過抗抑郁及副交感神經(jīng)興奮藥物應(yīng)用史者；⑥伴結(jié)節(jié)病、糖尿病、慢性感染性疾病者；⑦有移植排斥反應(yīng)者；⑧妊娠與哺乳期女性；⑨對治療藥物過敏者；⑩患消化性潰瘍或有消化性潰瘍既往史者。

2 治療方法

2. 1 對照組：采用甲潑尼龍片聯(lián)合硫酸羥氯喹片(批準(zhǔn)文號： 國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g×14 )進行治療,①甲潑尼龍片：口服，8 mg/次，晨起頓服，1次/d；②硫酸羥氯喹片：口服，0.2 g/次，2次/d。連續(xù)治療3個月。

2.2 治療組：采用甲潑尼龍片(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格:4 mg×12片×2板)聯(lián)合艾拉莫德片(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg)進行治療：①甲潑尼龍片：口服，8 mg/次，晨起頓服，1次/d；②艾拉莫德片：口服，25 mg/次，2次/d。連續(xù)治療3個月。

3 觀察指標(biāo)

3.1 血清學(xué)指標(biāo)：分別于兩組治療前與治療3個月后采集5 ml空腹肘靜脈血，用離心機(購自德國HERMLE公司，型號Z206A)在1500 r/min速度下離心30 min，留取上層清液。采用魏氏法測定紅細胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)；免疫比濁法測定類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor, RF)水平；速率散射比濁法測定免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)水平，檢測試劑盒購自寧波醫(yī)杰生物科技有限公司。應(yīng)用全自動血液分析儀測定血小板計數(shù)(Blood platelet, PLT)。另采用流式細胞術(shù)檢測患者外周血的CD19+CD27+B細胞的百分率。

3.2 量表與試驗評估：分別于兩組治療前與治療3個月后進行ESSPRI評分、ESSDAI評分、Schirmeri試驗及及唾液流率的測評。①ESSPRI評分[6]：包括干燥癥狀、疼痛、軀體疲勞、精神疲倦4個項目，每項0～10分，分值越高，干燥程度越嚴(yán)重；②ESSDAI評分[7]：共分為3個等級，0～4分為輕度，5～13分為中度，>14分為重度;③Schirmeri試驗[8]：將淚液檢測濾紙條(購自天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)置于下瞼緣外側(cè)1/3，記錄濾紙條的5 min浸潤長度。以≤5 mm/5 min為陽性；④唾液流率[9]：采用咀嚼刺激法測定唾液流率。以上測評均由同一位專科醫(yī)師完成。

3.3 不良反應(yīng)： 兩組治療過程中定期進行肝腎功能檢測并密切留意以及詢問患者主訴，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算總發(fā)生率。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后患者口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀消失或明顯改善，生化指標(biāo)恢復(fù)正常，Schirmer試驗值>7 mm/5 min；好轉(zhuǎn)：治療后患者口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀得到改善，生化指標(biāo)恢復(fù)有所改善但未達正常范圍，Schirmer試驗值> 4 mm/5 min；無效：未達以上標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/該組總例數(shù)×100%。

結(jié)果

1 兩組治療前與治療3個月的血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療3個月的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B細胞百分率均顯著降低，PLT則較治療前顯著升高(P<0.05)。治療組治療3個月后的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B細胞百分率與同期對照組相比顯著更低、PLT則顯著更高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前與治療3個月的血清學(xué)指標(biāo)比較

2 兩組治療前與治療3個月的量表與試驗評估比較 與治療前比較，兩組治療3個月的ESSPRI評分、ESSDAI評分均顯著降低，Schirmeri試驗值與唾液流率則較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療3個月后的ESSPRI評分、ESSDAI評分與同期對照組相比明顯更低、Schirmeri試驗值與唾液流率則明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前與治療3個月的量表與試驗評估比較

3 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較 治療組治療期間出現(xiàn)4例胃腸道不適、1例皮疹、1例瘙癢，1例白細胞下降，總發(fā)生率16.27%(7/43)；對照組出現(xiàn)3例胃腸道不適、2例肝功能異常、1例皮疹，總發(fā)生率13.95%(6/43)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.091，P=0.763>0.05)。

4 臨床療效的比較 治療組顯效31例、好轉(zhuǎn)8例、無效4例，總有效率90.70%(39/43)；對照組顯效25例、好轉(zhuǎn)7例、無效11例，總有效率74.42%(32/43)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.957，P<0.05)。

討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為[10]，多種致病因素作用下，機體內(nèi)細胞及體液免疫發(fā)生異常，致使淋巴細胞浸潤腺泡上皮細胞及唾液腺導(dǎo)管，引發(fā)腺體纖維化、淚腺與唾液腺病變，是原發(fā)性干燥綜合征的主要發(fā)病機制，免疫在該過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，故臨床治療也應(yīng)從改善免疫機能入手。

本研究治療組采用艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍進行治療，并以常規(guī)甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹作為對照，結(jié)果顯示，治療組總有效率達90.70%，顯著高于對照組74.42%，收效更佳，證實了艾拉莫德在原發(fā)性干燥綜合征臨床治療中的有效性。

硫酸羥氯喹最早于上世紀(jì)九十年代應(yīng)用于干燥綜合征患者，可改善患者口眼干燥、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等癥狀，降低免疫球蛋白G水平，增大唾液流率[11]。甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹對免疫反應(yīng)的抑制是非特異性的，且對于干燥綜合征的頑固性并發(fā)癥及血小板計數(shù)減少，效果并不滿意。另外為了防止不良反應(yīng)，劑量較小，故通常難以取得理想效果。艾拉莫德是目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要治療藥物之一，是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，含選擇性抑制環(huán)氧化酶，可抑制前列腺素與緩激肽產(chǎn)生，抑制抗原特異性B細胞增殖，從而減輕淋巴細胞浸潤。此外，研究還發(fā)現(xiàn)[12]，艾拉莫德可促進成骨細胞增生、抑制滑膜成纖維細胞因子分泌，緩解患者病情，促進ESSPRI評分、ESSDAI評分、免疫球蛋白G、類風(fēng)濕因子的下降，并提高血小板計數(shù)、Schirmeri試驗值與唾液流率。

研究稱[13]，原發(fā)性干燥綜合征的病程進展過程中涉及B細胞克隆性增生，且B細胞介導(dǎo)的多種細胞因子在疾病進展中發(fā)揮重要作用，降低B細胞活性、抑制免疫球蛋白產(chǎn)生成為減輕臟器損傷、緩解病情進展的關(guān)鍵。已有證據(jù)表明[14]，艾拉莫德可通過對B細胞的抑制作用減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的免疫反應(yīng)，使患者受益，但艾拉莫德對原發(fā)性干燥綜合征患者的治療作用是否是通過對B細胞的抑制作用則尚無統(tǒng)一認識。本研究中，兩組經(jīng)治療3個月后的CD19+CD27+B細胞百分率均較治療前明顯降低，同時治療組的下降幅度更大，故可認為艾拉莫德對原發(fā)性干燥綜合征的治療作用也是通過對B細胞的抑制作用實現(xiàn)的，但具體的作用機制及所涉及的相關(guān)通路則有待進一步的基礎(chǔ)實驗進行驗證。王雪[15]的研究證實，艾拉莫德可有效抑制B細胞活化，通過抑制B細胞分泌各種細胞因子的方式抑制免疫球蛋白G的產(chǎn)生與腺體浸潤，來減小免疫球蛋白合成，減輕高球蛋白血癥及其相關(guān)的血管炎與臟器損害，與本研究研究基本相符。不良反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.27%與13.95%，非常接近，說明艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍治療方案的安全性與甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹安全性相當(dāng)，患者可耐受，證實了艾拉莫德在原發(fā)性干燥綜合征臨床治療中的安全性。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍治療干燥綜合征的療效優(yōu)于甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹，與艾拉莫德可有效抑制B細胞活化，從而減少免疫球蛋白G分泌、減輕淋巴細胞浸潤，為患者病情的緩解創(chuàng)造有利條件有關(guān)，具有較高的有效性與安全性，值得推廣。